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Desarrollos terapéuticos actuales para la Degeneración macular seca (2)

enero 19th, 2016 Posted by General 0 comments on “Desarrollos terapéuticos actuales para la Degeneración macular seca (2)”

Reguladores del ciclo visual

La acumulación de lipofuscina se ha observado en los sitios con atrofia del EPR. La lipofuscina se compone de productos de deshecho de la peroxidación de proteínas y de glicación avanzada. El consumo de oxígeno en lipofuscina conduce a la formación de oxígeno singlete, anión superóxido y peróxido de hidrogeno que son potentes radicales libres. El A2E, derivado de la vitamina E, y los oxisteroles son subproductos que se forman dentro del ciclo visual y han demostrado ser tóxicos para las células del EPR y los fotorreceptores.  Por tanto, la interacción con la lipofucsina y el ciclo visual ha sido propuesto como un enfoque para el tratamiento de la DMAE seca.
La fenretinida (RT-101) se demostró que podía bloquear eficazmente la formación de A2E y otros fluoróforos de lipofuscina in vivo, sin efectos negativos sobre la función visual o la morfología de la retina. Un estudio de fase II se ha realizado para determinar la eficacia de la fenretinida en el tratamiento de la DMAE atrófica durante 24 meses, pero no se observó ninguna tendencia significativa en la reducción de la atrofia geográfica.
El Emixustat que es un compuesto que modula directamente la biosíntesis de cromóforos visuales y el ALK-001 que es una forma modificada de la vitamina A, en el que tres átomos de hidrógeno ordinarios han sido reemplazados por átomos de hidrógeno pesados, están actualmente en fase de ensayo clínico en espera de ver los resultados.

Ciclo visual
Agentes de restauración del flujo sanguíneo coroideo

La circulación coroidea proporciona nutrición y elimina los desechos de la retina y del  EPR. Por lo tanto, mejorar el flujo sanguíneo coroideo podría facilitar la eliminación de desechos metabólicos del EPR, de las células fotorreceptoras y de la membrana de Bruch, para intentar detener la progresión de la enfermedad.
El MC-1101 es un fármaco antihipertensivo oral aprobado por la FDA. Su principio activo, hidralazina, se ha demostrado que aumenta el flujo de sangre coroidea en modelos de conejo con hipertensión ocular y facilita la recuperación de la función de la retina después de una lesión isquémica en los ojos de rata. Se está realizando un ensayo clínico mediante la administración tópica de colirio en solución oftálmica al 1% con seguimiento a 24 meses que está todavía en desarrollo.

Terapia con células madre

La Terapia basada en células madre ofrece una nueva esperanza para las personas en situación de riesgo o que sufren de ceguera por enfermedades degenerativas de la retina. La reposición de las células del EPR perdidas antes de que los fotorreceptores estén irreversiblemente dañados, representa la vanguardia en la práctica de la medicina regenerativa ocular. El EPR puede ser diferenciado a partir de de células madre embrionarias humanas (hESCs) o de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSCs). Cuando se trasplantaron estas células subretinianas en ratas modelo con disfunción del EPR, las células injertadas fueron retenidas y la función de la retina mejorada.

Trasplante de células madre

Trasplante de células madre

 

Con base en los datos preclínicos, los primeros ensayos clínicos en humanos que investigan el trasplante subretiniano de células del EPR derivadas de células madre han sido aprobados por las autoridades reguladoras europeas y americanas. Los ensayos de fase I fueron diseñados para probar la seguridad y la tolerabilidad de células del EPR derivadas de células madre en pacientes con DMAE y con enfermedad de Stargardt. Los datos mostraron que las células trasplantadas persistieron a los 4 meses después del trasplante, sin signos de rechazo o evidencia de hiperproliferación o tumorogenesis. Además, se observó cierta recuperación funcional. En base a estos datos, se realizaron estudios de fase II con 18 pacientes incluidos. Los pacientes recibieron inyecciones subretinianas de células del EPR con un seguimiento con una mediana de 22 meses (12-36 meses). Los resultados mostraron una mejora en la agudeza visual en comparación con los otros ojos no inyectados y también la calidad de vida relacionada con la visión había mejorado en los pacientes con DMAE atrófica y enfermedad de Stargardt tratados.
Estos resultados, si bien hay que cogerlos con precaución por estar en una fase muy experimental y obtener mejorías limitadas de visión, parecen ser prometedores en el tratamiento de la enfermedad, en espera de conocer los resultados de los ensayos clínicos en curso, ya que hasta ahora han fracasado los ensayos clínicos para obtener un fármaco especifico y eficaz para la DMAE seca atrófica.

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Desarrollos terapeúticos actuales para la Degeneración macular seca (1)

enero 11th, 2016 Posted by General 0 comments on “Desarrollos terapeúticos actuales para la Degeneración macular seca (1)”

La Degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es la principal causa de ceguera irreversible en los ancianos en el mundo desarrollado. Aproximadamente un 8,7% de la población mundial tiene DMAE, y este número se prevé que aumente a aproximadamente 196 millones de personas en 2020 y 288 millones en 2040.

La DMAE se caracteriza por drusas y cambios de pigmentación en la mácula, que es la región de la retina central responsable de la agudeza visual. La etapa avanzada de la DMAE tiene una forma seca atrófica y otra neovascular llamada húmeda. La forma seca, que es más frecuente, se caracteriza por áreas bien definidas de pérdida de epitelio pigmentario de la retina seguido por la degeneración de los fotorreceptores correspondientes a esas zonas y adelgazamiento de la retina. La DMAE seca representa el 85% -90% de los casos de DMAE.

Drusas y alteraciones pigmentarias maculares

Drusas y alteraciones pigmentarias maculares

 

Para la DMAE humeda tenemos tratamientos eficaces como los antiangiogénicos de los que hemos hablado en otras ocasiones, pero sin embargo, no existe tratamiento actualmente disponible para la DMAE seca, y la única opción que tenemos es preventiva mediante la toma de antioxidantes según el estudio AREDS, lo que reduce el riesgo de progresión de la DMAE a formas avanzadas en un 25% -30%.

Con los últimos avances disponibles sobre la genética y la patogénesis de la DMAE, así como los nuevos avances en la biología de células madre, se están realizando numerosos esfuerzos en el desarrollo de una terapia novedosa para la DMAE seca. Vamos a hablar sobre los estudios que buscan nuevos agentes terapeúticos para la perdida visual causada por la atrofia macular secundaria a la DMAE seca.
Los agentes anti-inflamatorios
Se cree que la inflamación crónica desempeña un papel importante en la patogénesis de la DMAE. Los polimorfismos en la vía del complemento, se han demostrado que se asocian con DMAE por lo que la inhibición de la vía del complemento hiperactiva y otras vías inflamatorias representa un enfoque terapéutico viable para detener la DMAE.
El eculizumab es un anticuerpo IgG humanizado que inhibe la activación de C5 con el que se ha realizado un ensayo clínico para la DMAE seca. El estudio mostró que la inhibición del complemento sistémica con eculizumab fue bien tolerado pero no disminuyó la tasa de crecimiento de la atrofia o las drusas de forma significativa. El sirolimus también se ha estudiado sin obtener resultados beneficiosos.
También se están estudiando Zimura (ARC-1905) y Lampalizumab que parece que han demostrado resultados más prometedores aunque aún estan en desarrollo.

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Agentes de protección antioxidantes 
El estrés oxidativo ha sido propuesto para ser un componente crítico de la DMAE. El estrés oxidativo puede conducir a daños celulares y a la degeneración del epitelio pigmentario de la retina (EPR), que es crucial para el mantenimiento de la homeostasis de la retina. En apoyo de un papel crítico para el estrés oxidativo en la DMAE, el tabaquismo, que induce un estrés oxidativo sistémico, es un factor de riesgo demostrado muy significativo para la DMAE.
El estudio AREDS 1 y 2 ha demostrado que los suplementos nutricionales, que contienen vitamina C, vitamina E, carotenoides como la luteina y zxeaxantina, zinc y cobre, reducen la progresión a DMAE neovascular avanzada en un 25-30% durante el período de estudio de 5 años. Los análisis de los participantes del AREDS durante un período de 12 años también encontraron que los participantes con el mayor consumo de ácidos grasos omega-3 fueron un 30% menos propensos que el resto a desarrollar formas avanzadas de DMAE.
El OT-551 es una pequeña molécula con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias que puede ser administrada como colirio por lo que parecia un tratyamiento muy prometedor, pero no ha demostrado tener un efecto significativo en los ensayos clínicos. Actualmente, hay tres ensayos clínicos dirigidos al amiloide-β para tratar la DMAE. MRZ-99030, RN6G, GSK933776 pero estan en una fase muy precoz de desarrollo.

En el proximo blog continuaremos desarrollando otros grupos terapeúticos en estudio.

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