Efectividad del trasplante de membrana amniótica en el tratamiento de las úlceras corneales: meta-análisis

marzo 27th, 2019

La membrana amniótica es la capa más interna de la placenta. Diferentes estudios han demostrado que induce una baja inmunogenicidad y promueve la epitelización en los tejidos, inhibe la fibrosis y la angiogénesis y tiene propiedades antiinflamatorias. Por todo ello, se usa como tratamiento de las úlceras corneales, ya que es capaz de restaurar la integridad del epitelio corneal, y prevenir la formación de simblefaron y la perforación corneal.

placenta

Recientemente se ha publicado en la revista Cornea un meta-análisis por Liu y colaboradores sobre la efectividad del trasplante de membrana amniótica (TMA) para el tratamiento de las úlceras corneales.

 

Las variables principales estudiadas fueron la tasa de curación epitelial (TCE), definida como la superficie corneal estable sin defecto epitelial y con tinción con fluoresceína normal; y la tasa de mejora visual (TMV), definida como la diferencia entre la agudeza visual mejor corregida (AVMC) postoperatoria – preoperatoria. Además, se analizaron estas 2 variables en úlceras infecciosas versus úlceras no-infecciosas. Por último, se evaluaron diferentes técnicas de TMA en cuanto al éxito en las 2 variables del estudio:

  • Injerto de membrana amniótica monocapa
  • Injerto de membrana amniótico multicapa
  • Injerto de membrana amniótica con técnica de sándwich

membrana amniotica

Tras realizar una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, EMBASE y Cochrane Library se incluyeron 17 estudios con un total de 284 ojos de 281 pacientes.

 

El meta-análisis mostró que la tasa combinada de TCE en 12 estudios que incluían 162 ojos fue del 97% (IC: 0.94-0.99). No hubo diferencias significativas en la TCE entre las úlceras infecciosas versus no-infecciosas. Sin embargo, las diferencias entre las 3 técnicas si fueron estadísticamente significativas, con una TCE del 87%, 64% y 90% con las técnicas monocapa, multicapa y sandwich respectivamente.

 

La tasa combinada de TMVen 12 estudios que incluían 222 ojos fue del 53% (IC: 0.42-0.65). No hubo diferencias significativas en la TMV entre las úlceras infecciosas versus no-infecciosas. Sin embargo, las diferencias entre las 3 técnicas si fueron estadísticamente significativas, con una TMV del 76%, 61% y 50% con las técnicas monocapa, multicapa y sandwich respectivamente.

 

En 5 de 10 estudios que informaban de los efectos adversos durante el seguimiento, no se encontraron complicaciones significativas durante el seguimiento. En los otros 5 estudios se informaron de 4 casos de recurrencia de la úlcera, 2 casos de adelgazamiento corneal progresivo, 2 casos de perforación, 2 casos de glaucoma secundario y 1 caso de infección corneal.

 

Este meta-análisis demuestra que el TMA es una técnica muy efectiva para restaurar la integridad epitelial en las úlceras corneales tanto de tipo infeccioso como no infeccioso. Sin embargo, no es tan efectiva para mejorar la visión en estos pacientes.

 

 

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Bibliografía:

  1. Liu J, Li L, Li X. Effectiveness of Cryopreserved Amniotic Membrane Transplantation in Corneal Ulceration: A Meta-Analysis. Cornea. 2019;38(4):454-62.

(2/2) Manejo de la descompensación corneal

febrero 16th, 2019

TRATAMIENTO DE LA DESCOMPENSACIÓN CORNEAL

Como hemos comentado el tratamiento quirúrgico mediante trasplante corneal es el tratamiento de elección de la descompensación corneal, ya que permite una rehabilitación visual al tiempo que proporciona un alivio sintomático.

Sin embargo, en casos de escaso pronostico visual o ante la imposibilidad de realizar un trasplante corneal, se pueden utilizar diversos tratamientos para reducir los síntomas de dolor y disconfort ocular:

 

  1. Soluciones tópicas hiperosmóticas

Consisten en soluciones salinas de cloruro sódico hipertónicas al 5% que están disponibles en forma de colirios o pomadas. También existen asociadas a otros principios activos como el ácido hialurónico. Su mecanismo de acción es eliminar agua desde la córnea, siendo útiles en los estadios iniciales de la descompensación corneal y pudiendo mejorar el edema corneal y con ello los síntomas y la visión del paciente.

 

  1. Lente de contacto terapéutica

Se suelen utilizar en combinación con las soluciones hipertónicas pudiendo mejorar los síntomas y la visión de forma más efectiva, al disminuir la formación de bullas epiteliales. Sin embargo, podría aumentar el riesgo de queratitis infecciosa.

 

  1. Queratectomia fototerapeutica (PTK)

Es un tratamiento útil para mejorar los síntomas oculares asociados a la descompensación corneal. Se basa en eliminar la membrana basal de epitelio corneal que suele estar engrosada como consecuencia del edema. Con ello se mejora la adhesión epitelial. También al reducir el espesor corneal puede mejorar el grado de edema ya que las células endoteliales restantes tienen menor cantidad de agua intraestromal que bombear hacia la cámara anterior. Se ha visto que la mayor profundidad de ablación redunda en una mayor eficacia del procedimiento.

 

  1. Injerto de membrana amniótica

Puede utilizarse como medida temporal para aliviar los síntomas, en combinación con otros tratamientos. Tiene utilidad en el manejo de los defectos epiteliales persistentes en pacientes con queratopatía bullosa. Favorece el crecimiento epitelial al tiempo que tiene una función antiinflamatoria y de vendaje sobre la superficie ocular.

 

  1. Flap conjuntival tipo Gundersen

Consiste en realizar un colgajo de conjuntiva bulbar superior y trasponerlo sobre la superficie corneal. Es un método eficaz para aliviar los síntomas de dolor en los pacientes con descompensación corneal, ya que las terminaciones nerviosas quedan cubiertas de forma permanente. Puede presentar como efectos adversos un acortamiento de fondo de saco superior, retracción o agujeros del colgajo.

Es un procedimiento que se suele reservar como última medida para ojos con escaso potencial visual, ya que el propio flap produce mayor opacificación corneal y además aporta vasos sanguíneos que tienden a neovascularizar la cornea y producir insuficiencia limbar, lo que empeora notablemente la probabilidad de éxito de una futura queratoplastia.

 

  1. Crosslinking de colágeno

El cross-linking de colágeno es un tratamiento ampliamente establecido para frenar o disminuir la progresión de las ectasias corneales. Consiste en aumentar la resistencia biomecánica de la córnea anterior mediante la formación de enlaces covalentes entre las fibras de colágeno corneal utilizando luz ultravioleta-A y un agente fotosensibilizante, la riboflavina. Con el tiempo se han añadido otras indicaciones como las ulceras corneales con meltingcorneal, la queratopatía bullosa o la queratitis infecciosa.

Cross-linking

En algunos estudios se ha visto que puede mejorar la visión, aliviar los síntomas y retrasar la necesidad de un trasplante de córnea.

Su mecanismo de acción en la queratopatía bullosa es que por la formación de enlaces covalentes entre las fibras de colágeno, compacta y organiza el estroma de forma que la presión de imbibición disminuye y así el grado de edema corneal. Sin embargo, se ha visto que su efectividad disminuye a mayor grado de edema, y además su efecto disminuye pasados 3-6 meses.

 

  1. Inhibidores de la kinasa asociada a Rho

La kinasa asociada a Rho o ROCK, es una vía de señalización intracelular que regula la migración, proliferación y apoptosis celular. Y-27632 es un inhibidor selectivo de esta vía que puede promover la adhesión y proliferación de células endoteliales.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico en fase 1 acerca de la eficacia del inhibidor ROCK en un grupo de 11 pacientes con descompensación corneal, que ya comentamos en una entrada anterior. El protocolo de tratamiento consistió en la extracción de células endoteliales de corneas de donante cadáver. Posteriormente estas células se cultivaron in vitro en el medio Opti-MEM 1 y se suplementaban con el inhibidor ROCK Y-27632. En el paciente, bajo anestesia local se realizaba una descemetorhexis en los 8 mm centrales y con una aguja de 26G se inyectaban en cámara anterior 1×106células endoteliales cultivadas suspendidas en 300 microL en medio Opti-MEM 1 con el inhibidor ROCK.

A los 6 meses el contaje endotelial medio fue de 1924 células/mm2 (rango: 947-2833 células/mm2), con todos los ojos con >500 células/mm2 (objetivo primario del estudio), con 6 ojos con >1000 células/mm2 y 6 ojos con >2000 células/mm2. La paquimetría media fue de 549 micras y en 9/11 ojos se produjo un aumento significativo de la agudeza visual.

A los 2 años del procedimiento el contaje endotelial medio fue de 1534 células/mm2, y la AV LogMAR media siguió mejorando en el grupo hasta un nivel de 0.04

Durante el postoperatorio no se observaron uveítis anterior, infecciones o reacción inmunológica. En 10/11 ojos no hubo aumento de la PIO. Un ojo presento aumento de la PIO secundaria a corticoides que tuvo que ser controlada quirúrgicamente.

La inyección de células endoteliales suplementadas con inhibidor ROCK podría ser un método eficaz para restaurar la función endotelial en corneas descompensadas. Sin embargo, serán necesarios futuros estudios con mayor tamaño muestral y seguimiento y que comparen esta técnica con las queratoplastias endoteliales para confirmar la eficacia y seguridad de la técnica.

 

 

TRASPLANTE DE CÓRNEA EN LA DESCOMPENSACIÓN CORNEAL

La queratoplastia penetrante(QPP, el trasplante de un botón corneal de espesor completo) ha sido durante décadas la técnica de elección de la descompensación corneal ya que permite aliviar los síntomas y restaurar la función visual.

Queratoplastia penetrante

Sin embargo, la queratoplastia penetrante tiene una serie de efectos adversos como una rehabilitación visual prolongada (en torno a un año o más), astigmatismo postoperatorio elevado, debilidad de la herida quirúrgica a traumatismos y riesgo mayor de rechazo inmune.

Las más recientes técnicas de queratoplastias lamelares endoteliales han intentado superar algunos de estos inconvenientes, ya que solo se trasplanta la parte posterior de la córnea, que es la que está afecta. Por esto, no se requiere realizar una trepanación estromal anterior y no se requieren suturas, por lo que la inducción de astigmatismo es menor y la recuperación visual más rápida. Para el tratamiento de la descompensación corneal se han popularizado sobre todo la queratoplastia endotelial automatizada con pelado de la membrana de Descemet (DSAEK, por sus siglas en inglés) y la queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet (DMEK, por sus siglas en inglés) y sus variantes.

 

En la actualidad las queratoplastias endoteliales se consideran el tratamiento de elección de la descompensación endotelial, reservándose la queratoplastia penetrante para casos en los que existe además opacificación estromal.

 

Queratoplastia endotelial automatizada con pelado de la membrana de Descemet (Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty, DSAEK)

La DSAEK es la técnica más utilizada actualmente para el tratamiento de la descompensación endotelial. En ella se elimina el endotelio receptor afecto junto a la membrana de Descemet, mediante una descemetorhexis, y se trasplanta un lentículo de estroma posterior con la membrana de Descemet y su endotelio sano que es cortado mediante un microqueratomo.

dsaek

Ofrece una rehabilitación visual más rápida y predecible a los 3-6 meses que la QPP, con una agudeza visual media final de entre 0.3-0.6 según las series. Además, el porcentaje de pacientes con agudeza visual con (AVMC) y sin corrección (AVSC) de >0.5 decimal son mayores que en la QPP. Sin embargo, debemos tener en cuenta que en la DSAEK el estroma posterior produce un cambio refractivo hipermetrópico (+1.2D aproximadamente) y limita la agudeza visual final. Esto puede ser por pliegues en el lentículo, lentículo de grosor irregular o excesivo u opacidades de la interfase. Con la QPP hay más pacientes que alcanzan una AVMC de 1, aunque en muchos casos es gracias a lentes de contacto rígidas.

La pérdida de celularidad endotelial tras DSAEK es de 15-61% en un año, mientas que en QPP es de 16-45% en un año. La mayor parte de la perdida de células endoteliales se produce en los primeros 6 meses y se debe a causa del trauma quirúrgico estabilizándose posteriormente. La tasa de supervivencia a un año de la DSAEK, una vez superada la curva de aprendizaje, es comparable a la de la QPP. La complicación postoperatoria más frecuente de la DSAEK es la dislocación del lentículo, que requiere en casos completos, reaplicación con aire y se asocia a una mayor pérdida endotelial.

El riesgo de rechazo inmune en la DSAEK se estima que es de 7.6% a un año y del 12% a 2 años, siendo significativamente más bajos que en QPP.

 

Queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet (Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty, DMEK)

En la DMEK se elimina el endotelio receptor afecto junto a la membrana de Descemet, mediante una descemetorhexis, pero a diferencia de la DSAEK, en la DMEK se trasplanta solo la membrana de Descemet con su endotelio que se diseca manualmente de la córnea donante, de forma que se sustituye el tejido afectado por un nuevo tejido sano. Se han descrito diferentes variantes de la DMEK según el método de disecar el injerto, introduciéndose técnicas mediante de burbuja intraestromal o mediante líquido a presión.

DMEK

DMEK

La principal ventaja de la DMEK respecto a la DSAEK es que, al trasplantarse solo la membrana de Descemet y su endotelio, se modifica mínimamente la anatomía corneal. Esto brinda la posibilidad de alcanzar una recuperación visual completa y de forma mucho más rápida que en la DSAEK. De hecho, al año la AVMC es de 1 en el 39%, 0.8 en el 79% y 0.66 en el 97% de los pacientes con DMEK.

Otra importantísima ventaja es que el riesgo de rechazo inmune es muy bajo situandose en torno al 1%, 15 y 20 veces menos que en DSAEK y QPP respectivamente. La tasa de perdida endotelial es de 32% a 6 meses, 36% a 1 año y de 42% a 3 años.

El principal inconveniente de la DMEK es que técnicamente es una cirugía más compleja, con una curva de aprendizaje más larga y que presenta una tasa de dislocación del injerto de en torno al 20%, significativamente mayor que en DSAEK. Sin embargo, con la utilización de SF6 como tamponador ha disminuido su incidencia.

 

En resumen, la descompensación corneal es una de las principales causas de ceguera corneal. Aunque existen algunos tratamientos alternativos que pueden aliviar los síntomas y/o mejorar la visión en estadios iniciales, el tratamiento de elección en la actualidad son las queratoplastias endoteliales.

 

 

Bibliografía:

 

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(1/2) Manejo de la descompensación corneal

enero 22nd, 2019

La córnea es la primera lente del ojo, y su transparencia es fundamental para realizar su función de trasmitir la luz y que se forme una imagen nítida en la retina.

Esta transparencia se consigue gracias a la disposición ordenada de las láminas de colágeno que la forman, la ausencia de vasos sanguíneos en su interior y al estado de deshidratación relativa del estroma corneal. En este último aspecto el endotelio corneal juega un papel fundamental al realizar una función de barrera, a través de uniones tipo “zónula ocludens” y de bombeo activo de agua e iones desde el estroma corneal hasta la cámara anterior del ojo a través de proteínas Na-K-ATPasa.

Capas de la córnea

Capas de la córnea

El endotelio corneal es una monocapa de células hexagonales que se sitúa en la superficie interna de la córnea, por debajo de la membrana de Descemet. A diferencia de otras capas corneales, no tiene capacidad de proliferación o regeneración in vivo. Cuando se produce un daño sobre estas células por diferentes etiologías, las células restantes tienden a migrar y aumentar de tamaño para mantener la función endotelial. Sin embargo, cuando el número de células cae por debajo de un determinado nivel, se produce edema corneal disminuyendo la transparencia de la cornea y consecuentemente la visión, y además se pueden producir molestias oculares y/o dolor. Este estado se le conoce como descompensación corneal.

El tratamiento médico de la descompensación corneal puede aliviar estos síntomas; pero el tratamiento definitivo de este trastorno es quirúrgico, en forma de queratoplastia (trasplante corneal) penetrante o queratoplastia lamelar: trasplantar selectivamente la capa endotelial alterada.

Sin embargo, en los últimos años han surgido prometedoras terapias que se basan en el cultivo de células endoteliales in vitro para su posterior inyección en la cámara anterior del ojo, que están aún en desarrollo experimental.

 

DESCOMPENSACIÓN CORNEAL

La descompensación corneal da lugar a una sobrehidratación de la misma que tiene como consecuencia la aparición de edema corneal. Este edema corneal produce deslumbramiento y visión borrosa por aumento del espesor corneal y la aparición de pliegues en la Descemet. Conforme el edema aumenta de intensidad afecta al epitelio corneal, produciendo edema epitelial con microquistes que pueden coalescer formando bullas que en ocasiones se rompen dando lugar a erosiones corneales. Todo este proceso puede provocar molestias y disconfort ocular y/o dolor. En este estadio más avanzado, la descompensación corneal recibe el nombre de queratopatía bullosa. A largo plazo el edema corneal da lugar a opacificación del estroma por fibrosis, y predispone a la queratitis infecciosa y a la neovascularización corneal.

 

Entre las causas de descompensación corneal encontramos las siguientes:

 

  1. Queratopatía bullosa pseudofáquica/afáquica

Se refiere a la descompensación corneal por el daño endotelial que se produce durante la cirugía intraocular, normalmente la extracción de la catarata. A pesar de las mejoras tecnológicas en los equipos de facoemulsificación, las lentes intraoculares y el desarrollo de viscoelásticos, sigue siendo la primera causa de descompensación endotelial.

La incidencia de esta complicación depende del estado endotelial y la eventual patología previa a la cirugía y del tipo de cirugía que se realice, siendo mayor en la extracción extracapsular que en la facoemulsificación, por ejemplo. Se estima que la incidencia de queratopatía bullosa con la técnica actual de facoemulsificación se sitúa entre el 1-2%. A su vez el implante de determinados tipos de lentes intraoculares, especialmente las de cámara anterior de apoyo angular pueden aumentar la incidencia de esta patología hasta el 10% a largo plazo.

edema corneal

 

  1. Distrofia corneal endotelial de Fuchs

Es una enfermedad que afecta de forma primaria al endotelio corneal. Tiene una prevalencia del 3.8-11% en mayores de 40 años, y es la causa más frecuente de descompensación corneal primaria.

La enfermedad se caracteriza por la disminución progresiva del número de células endoteliales, con alteración en el tamaño y forma de las células restantes y con la formación de las llamadas “guttas”, o excrecencias hacia la cámara anterior de la membrana de Descemet, que se encuentra engrosada. La enfermedad puede progresar a lo largo de décadas, siendo en un principio asintomática (en este estadio se suele denominar como córnea guttata) hasta que el número de células es insuficiente como para mantener la transparencia corneal y aparece el edema corneal, es entonces cuando denomina distrofia de Fuchs.

La enfermedad se produce por una compleja combinación de factores ambientales y genéticos. Se distingue una forma familiar de comienzo precoz (primera década de la vida), que es muy poco frecuente y tiene un patrón de herencia dominante. Y una forma de presentación tardía (quinta década de la vida) que es la más frecuente, y que parece tener un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta o se produce por mutaciones esporádicas.

Fuchs-dystrophy

  1. Distrofia corneal polimorfa posterior

Es una rara distrofia endotelial con herencia autosómica dominante. Es bilateral, pero puede ser bastante asimétrica. Suele iniciarse en la segunda década de la vida y se caracteriza por la presencia de células endoteliales con características epiteliales que dan lugar a una membrana de Descemet engrosada y multilaminada. En lámpara de hendidura se pueden observar alteraciones endoteliales irregulares y polimórficas tipo vesículas, bandas u opacidades difusas geográficas.

La progresión de la enfermedad es lenta y la clínica puede variar desde alteraciones endoteliales asintomáticas, lo más frecuente, hasta edema corneal manifiesto, que puede ser difuso o sectorial, o glaucoma (15%). El riesgo de necesitar un trasplante corneal en esta patología se sitúa en el 25%.

 

  1. Distrofia endotelial hereditaria congénita

Es una rara distrofia endotelial que es causa de edema corneal en los primeros años de vida. Se produce por anomalías en la diferenciación endotelial que dan lugar a un endotelio atenuado o ausente, con engrosamiento de la Descemet y gran edema corneal con desorganización de las lamelas corneales (hasta 1000 micras), y sin evidencia de guttas. Clínicamente se presenta como una opacificación corneal con aspecto de vídrio esmerilado, con edema corneal que afecta a toda la córnea de forma bilateral y simétrica.

Se clasifica en 2 subtipos:

  • Distrofia endotelial hereditaria congénita tipo 1, de herencia autosómica dominante. Es un trastorno extremadamente infrecuente. La enfermedad se inicia entre el 1º y 2º año de vida como un edema corneal progresivo. Se suele acompañar de lagrimeo y fotofobia.
  • Distrofia endotelial hereditaria congénita tipo 2, de herencia autosómica recesiva y más frecuente que la anterior. Se caracteriza por edema corneal bilateral desde el nacimiento o poco después con poca progresión posterior, por tanto, los pacientes afectos suelen presentar una visión muy pobre con ambliopía severa y/o nistagmus.

 

  1. Síndrome irido-corneo-endotelial

Es un trastorno infrecuente, de etiología desconocida, que se caracteriza por alteraciones proliferativas de las células endoteliales, que adquieren características epiteliales. Estas células endoteliales anormales tienden a migrar extendiéndose a través de la línea de Schwalbe, el trabéculum y el iris, dando lugar a adhesión iridocorneal progresiva y alteraciones iridianas tipo atrofia iridiana, agujeros iridianos o corectopia. El endotelio corneal muestra un aspecto típico de “metal martilleado”. El edema corneal secundario, por alteración de la función endotelial y el efecto de barrera, y el glaucoma, tanto de ángulo abierto como de ángulo cerrado, son las principales causas de disminución de la visión. Esta patología suele comenzar entre la 3-5ª década de la vida, afecta más a mujeres y suele presentarse esporádica y ser casi siempre unilateral.

Se clasifica en 3 formas clínicas según su afectación sea predominantemente corneal o iridiana, respectivamente:

  • Síndrome de Chandler
  • Síndrome de Cogan-Reese
  • Atrofia esencial de iris

 

Bibliografía:

 

 

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¿Son útiles los complementos de omega 3 en el síndrome de ojo seco?

diciembre 1st, 2018

En esta ocasión me gustaría hablar de un artículo muy comentado en este año que ha sido publicado en la revista New England Journal of Medicine. Se trata de un ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo en el que se evalúa la efectividad de la suplementación con ácidos grasos omega-3 para en el tratamiento del síndrome de ojo seco moderado-severo.

En muchas ocasiones estos complementos se recomiendan para pacientes con ojo seco a causa de su efecto antiinflamatorio sobre la superficie ocular y su potencial beneficio sobre la capa lipídica lagrimal. Sin embargo, la evidencia de su efectividad con los estudios actuales era limitada, por ese motivo, en algunas guías clínicas no eran recomendados.

molestias oculares

Por ello los autores, realizaron un ensayo clínico multicéntrico en EEUU a doble ciego, en el que 349 pacientes con ojo seco moderado-severo fueron aleatorizados a recibir 3000 mg diarios de ácido n-3 eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) derivados de pescado (grupo tratamiento)o a recibir 5000 mg de aceite de oliva (grupo control, 186 pacientes) durante 12 meses. A los pacientes no se les impidió continuar con su tratamiento habitual para el ojo seco, con los cual se intentó reproducir las condiciones habituales en la practica clínica. Se midieron los niveles de EPA y DHA en sangre en los pacientes del grupo tratamiento para confirmar la adherencia al mismo.

Se incluyeron pacientes con síntomas de ojo seco (OSDI Score > 21), que utilizaban lágrimas artificiales y que además presentaban al menos 2 de los 4 siguientes signos objetivos de ojo seco alterados: tinción conjuntival, tinción corneal, tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT) y test de Schirmer.

El objetivo primario del estudio fue la disminución en la puntuación en el cuestionario de ojo seco OSDI a 6 y 12 meses. También se evaluaron otros objetivos secundarios como la tinción conjuntival, la tinción corneal, el tiempo de ruptura de la película lagrimal o el test de Schirmer a 6 y 12 meses.

Fuente: actitudsaludable.net

Fuente: actitudsaludable.net

La puntuación en el test OSDI disminuyó significativamente en ambos grupos: 13.9 puntos en el grupo tratamiento y 12.5 puntos en el grupo control, no siendo las diferencias entre ambos grupos significativas. En cuanto a los objetivos secundarios, la tinción corneal, conjuntival y el TBUT (no en el test de Schirmer) mejoraron significativamente en ambos grupos a los 12 meses, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los signos de ojo seco estudiados. La tasa de adherencia al tratamiento en el grupo tratamiento fue del 82.5%. La tasa de eventos adversos fue similar en ambos grupos.

Algunos investigadores han cuestionado el uso del aceite de oliva como placebo, aludiendo a un posible efecto beneficioso sobre el síndrome de ojo seco. Sin embargo, los autores del estudio han argumentado que la cantidad de aceite de oliva empleada como placebo fue mínima (el equivalente a una cucharita diaria) en comparación con la cantidad de aceite de oliva que se ingiere diariamente en la dieta mediterránea, por ejemplo, y además los niveles de ácidos grasos derivados del aceite de oliva en los controles analíticos fueron similares en ambos grupo al el inicio y al final del estudio.

En conclusión, según los resultados de este ensayo clínico, en pacientes en tratamiento por ojo seco moderado-severo, añadir suplementación con ácidos grasos omega-3 no mejora los síntomas ni los signos de ojo seco en comparación con el placebo. 

 

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Bibliografía:

– Dry Eye Assessment and Management Study Research GroupAsbell PAMaguire MGPistilli MYing GSSzczotka-Flynn LBHardten DRLin MCShtein RM. n-3 Fatty Acid Supplementation for the Treatment of Dry Eye Disease.N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1681-1690.

– Preferred Practice Pattern. Dry eye syndrome. American Academy of Ophthalmology. 2017

Inyección de células endoteliales cultivadas con inhibidor ROCK para el tratamiento de la descompensación corneal

noviembre 11th, 2018

En esta ocasión me gustaría comentar los resultados de un sorprendente ensayo clínico en fase 1 realizado por el grupo de Shigeru Kinoshita, publicado este año en la revista The New England Journal of Medicine.

En el mismo, los autores evalúan los resultados de una técnica para el tratamiento de la disfunción endotelial que podría revolucionar el futuro de los trasplantes de córnea y sus indicaciones.

edema corneal

El endotelio corneal es una monocapa de células en la superficie interna de la córnea que regula la hidratación corneal. Cuando el número de células cae por debajo de un determinado nivel, se produce edema córnea disminuyendo la transparencia de la corneal y consecuentemente la visión. Este estado se le conoce como descompensación corneal.

Se realizó un estudio prospectivo no aleatorizado en un grupo de 11 pacientes con descompensación corneal por distrofia de Fuchs, iridotomia laser, pseudoexfoliación o queratopatía bullosa. El protocolo de tratamiento consistía en la extracción de células endoteliales de corneas de donante cadáver. Posteriormente estas células se cultivaban in vitro en el medio Opti-MEM 1 y se suplementaban con un inhibidor de proteína kinasa asociada a rho (inhibidor ROCK). En el paciente, bajo anestesia local se realizaba una descemetorhexis en los 8 mm centrales a través de una incisión de 1.6 mm. Posteriormente con una aguja de 26G se inyectaban en cámara anterior 1×106células endoteliales cultivadas suspendidas en 300 microL en medio Opti-MEM 1 con inhibidor ROCK. Por último, se mantenía al paciente en decúbito prono durante 3 horas para favorecer la adhesión celular a la cara posterior de la córnea.

paracentesis

A los 6 meses el contaje endotelial medio fue de 1924 células/mm2 (rango: 947-2833 células/mm2), con todos los ojos con >500 células/mm2 (objetivo primario del estudio), con 6 ojos con >1000 células/mm2 y 6 ojos con >2000 células/mm2. La paquimetría media fue de 549 micras y en 9/11 ojos se produjo un aumento significativo de la agudeza visual.

A los 2 años del procedimiento el contaje endotelial medio fue de 1534 células/mm2, y la AV LogMAR media siguió mejorando en el grupo hasta un nivel de 0.04

Durante el postoperatorio no se observaron uveítis anterior, infecciones o reacción inmunológica. En 10/11 ojos no hubo aumento de la PIO. Un ojo presento aumento de la PIO que tuvo que ser controlada mediante trabeculectomía.

En resumen, según los resultados de este estudio la inyección de células endoteliales suplementadas con inhibidor ROCK podría ser un método seguro y eficaz para restaurar la función endotelial en corneas descompensadas, alcanzándose buenos contajes endoteliales, grosor corneal y mejoría en la AV en el postoperatorio. Esta técnica podría revolucionar el tratamiento de la patología corneal endotelial, sin embargo, serán necesarios futuros estudios con mayor tamaño muestral y seguimiento y que comparen esta técnica con las queratoplastias endoteliales para confirmar estos hallazgos.

 

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Bibliografía:

Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, Okumura N, Imai K, Tanaka H, Yamamoto Y, Nakamura T, Inatomi T, Bush J, Toda M, Hagiya M, Yokota I, Teramukai S, Sotozono C, Hamuro J. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy.N Engl J Med. 2018 Mar 15;378(11):995-1003.

(3/3) Fisiopatología y manejo de la neovascularización corneal

agosto 26th, 2018

TRATAMIENTO DE LA NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL

Podemos dividirlo en dos categorías:

  1. TRATAMIENTOS ANGIOSTÁTICOS/ANTIANGIOGÉNICOS:

Frenan el desarrollo de nuevos vasos inmaduros en crecimiento, pero es menos efectivo sobre vasos maduros bien establecidos, como apuntaba en el foro el Dr. Noé Rivero. Es decir, para producir la regresión de neovasos corneales inmaduros nos bastaría con bloquear el estímulo angiogénico, que es primordial para su mantenimiento y desarrollo. El problema puede venir, en ocasiones, en diferenciar los neovasos maduros de los inmaduros si no tenemos registros previos del paciente. En este grupo contamos principalmente con los fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores y los fármacos que bloquean la acción del VEGF.

  1. Corticoesteroides

Su acción antiangiogénica se debe a su efecto inhibitorio sobre las células del sistema inmune, inhibiendo la síntesis de citocinas y la quimiotaxis, pero también actúan a nivel del endotelio vascular, inhibiendo su proliferación y migración. Los consideraremos como fármacos de 1º línea en presencia de inflamación activa, como por ejemplo en casos de queratitis herpética activa o NCV asociada con rechazo inmune en queratoplastia. La prednisolona y la dexametasona son las de mayor potencia antilinfangiogénica. Aunque la principal vía de administración es la tópica también se ha descrito la inyección de triamcinolona subtenoniana en el tratamiento de la NVC. La posología la prescribiremos en función de la gravedad, y lo habitual es ir disminuyendo la dosis a lo largo de meses. Deberemos monitorizar estrechamente a los pacientes para controlar los posibles efectos adversos oculares de los corticoides.

Lagrimas artificiales

  1. Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

Tienen propiedades antiinflamatorias al inhibir la ciclooxigenasa 1 y 2. Aunque tienen capacidad potencial de bloquear factores angiogénicos, no existen hasta la fecha estudios que evalúen la eficacia de los AINEs en la prevención o el tratamiento de la NVC.

  1. Inmunosupresores
    1. Ciclosporina

Es un inhibidor de la calcineurina que bloquea la activación de los linfocitos T. De forma tópica se usa a concentraciones variables desde 0.05%. Su eficacia en el tratamiento de la NVC parece inferior a la de los corticoides, pero podría emplearse como ahorrador de los mismos en ciertos trastornos con base inflamatoria.

  1. Tacrolimus

Es otro inhibidor de la calcineurina mucho más potente que la ciclosporina. Suele emplearse en forma de pomada oftálmica a concentración de 0.03%. En modelos experimentales ha sido efectivo en la prevención de la NVC por vía tópica y sistémica.

 

  1. Anti-VEGF

En la actualidad disponemos de varios fármacos que actúan como anti-angiogénicos (de vasos sanguíneos y linfáticos) bloqueando la acción del VEGF: bevacizumab (AvastinÒ), ranibizumab (LucentisÒ), pegaptanib (MacugenÒ) o aflibercept (EyleaÒ).

El bevacizumab tópico off-label, anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea VEGF-A, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la NVC en modelos animales y en práctica clínica, en pacientes con mala respuesta a tratamiento anti-inflamatorio convencional. Se puede utilizar en dosis de 5 o 10 mg/mL 4-5 veces al día durante un mes y disminuir la dosis en función de la respuesta (Dr. Gegúndez). Aunque la tolerancia mostrada en estudios clínicos en general es buena, no debemos olvidar el papel trófico que tiene el VEGF sobre la superficie ocular, de forma que podemos tener alteraciones neurotróficas y epiteliales corneales, de la respuesta inmune normal corneal y retraso en la curación de erosiones.

Monoclonal antibodies

Bevacizumab también se puede utilizar en forma de inyecciones subconjuntivales o intraestromales de 0.1-0.3 mL a concentración de 25mg/mL (misma concentración que para vía intravítrea, Dr. Gegúndez). Esta vía podría tener un perfil de efecto adversos más baja, aunque puede ser necesario repetir las inyecciones tras varias semanas para obtener el efecto clínico deseado (Dr. Ulate, Dra. Abuin). En corneas neovascularizadas se ha visto que bevacizumab alcanza niveles estromales tanto por vía tópica como por vía subconjuntival.

inyeccion intraestromal avastin

El fármaco con mayor experiencia del grupo en NVC es el bevacizumab. En un metaanálisis acerca de la efectividad de bevacizumab en el tratamiento de la NVC, que incluía 7 estudios clínicos y 18 estudios en modelos animales, en los estudios clínicos se observó una reducción significativa del 36% del área de NVC en global, un 32% por vía subconjuntival y un 48% por vía tópica. El efecto era mayor cuando los neovasos corneales estaban activos que cuando eran estables: 59% de reducción del área de NVC vs 28%. En los estudios en modelos animales también se encontró una mejor diferencia media estandarizada de reducción de NVC del bevacizumab con respecto al control. El bevacizumab fue en general bien tolerado y no se reportaron efectos adversos significativos(9).

Aunque existen estudios clínicos y experimentales que han demostrado la efectividad de otros anti-VEGF (pegabtanib, ranibizumab o aflibercept) en el tratamiento de la NVC, algunos estudios comparativos han mostrado mayor efectividad del bevacizumab, por lo que parece razonable que sea el fármaco de elección dentro del grupo(1).

 

  1. Aganirsen: anti-insulin receptor substrate-1 (anti-IRS-1)

En varios modelos in vivo se ha visto que el insulin receptor substrate-1 (IRS-1) es un mediador clave en la angiogénesis inflamatoria. Aganirsen (GS 101) es un oligonucleótido antisentido con efecto antiangiogénico sobre vasos sanguíneos y linfáticos bloqueando la expresión de IRS-1 y disminuyendo la expresión de VEGF y de IL-1.

Ensayos clínicos controlados multicéntricos en fase 2 y 3 han demostrado que aganirsen tópico 1 gota cada 12 horas reduce significativamente el área de NVC, es seguro y bien tolerado y reduce la necesidad de queratoplastia en pacientes con NVC central asociada a queratitis. Sin embargo, no se encontró un aumento significativo de la AV. Se recomienda una duración de 3 meses de tratamiento, y el efecto perdura tras suspenderlo(10, 11). El principal inconveniente de este tratamiento es su elevado precio (es uno de los conocidos como “fármacos huérfanos”), aunque desde España se puede solicitar desde farmacia hospitalaria o comprarse al extranjero (Dr. García-Delpech).

 

  1. Inhibidores de metaloproteinasas (MMP)

Las tetraciclinas, como la doxiciclina o la minocilina, inhiben las metaloproteinasas que degradan la matriz extracelular favoreciendo la NVC. Se ha visto además que podrían tener un efecto antiangiogénico independiente de las MMP, pudiendo tener un efecto sinérgico con el de otros antiangiogénicos como en bevacizumab.

 

  1. Otros fármacos antiangiogénicos
  • Inhibidores de multikinasas: sunitinib, sorafenib, lapatinib, pazopanib
  • Inhibidores de la Rho kinasa: fasudil

 

  1. TRATAMIENTOS ANGIOREGRESIVOS/ANGIOOCLUSIVOS (QUIRÚRGICOS):

Regresión de vasos maduros ya establecidos. Los vasos maduros recubiertos de pericitos no dependen tanto del VEGF y de otros factores angiogénicos, por lo que para tratarlos adecuadamente necesitaremos añadir procedimientos físicos.

  1. Oclusión de neovasos corneales 
  • Diatermia con aguja fina

Se utiliza el bisturí eléctrico habitual (cauterio monopolar) con la punta de colorado. La técnica consiste en pasar una aguja de nylon de 10-0 o de 9-0 lo más cerca posible de los troncos vasculares principales que queramos coagular. Se empieza dando toques muy cortos con la punta de colorado en la aguja hasta que se produce el blanqueamiento y oclusión del vaso. Se empieza desde el mínimo nivel de energía de coagulación (nivel 1 o 2) que iremos subiendo si fuera necesario. Para aumentar la eficacia se puede coagular en varios puntos un mismo vaso(12, 13).

Diatermia aguja fina

La coagulación con aguja fina produce contracción y cicatrización del tejido corneal, de forma que deberemos aplicar la mínima energía posible para lograr el efecto deseado. Los tratamientos angiooclusivos se pueden combinar con tratamiento antiangiogénico tópico o subconjuntival, lo que podría mejorar su efectividad. De esta forma el estimulo inflamatorio-proangiogénico producido por la propia coagulación podría ser contrarrestado por el tratamiento anti-angiogénico adicional (Dr. García-Delpech). En una serie en la que se combinó diatermia con aguja fina + bevazizumab tópico o subconjuntival en NVC madura se consiguió la regresión de los vasos nutricios en 14 de 16 casos con reducción significativa del área de NVC de 46%. No hubo mejoría significativa en la AV ni tampoco efectos adversos asociados al tratamiento(14).

En una serie retrospectiva de 17 ojos con queratopatía lipídica la diatermia con aguja fina consiguió la regresión de NVC en el 82% de los casos. En esta misma serie en 19 ojos de queratoplastia de alto riesgo con NVC, el pretratamiento con diatermia con aguja fina evitó la necesidad de queratoplastia en 6 casos y mejoró el pronostico de supervivencia de los 13 restantes al 85% dentro del primer año. En 4 casos de queratoplastia con rechazo inmune, con NVC y mala respuesta al tratamiento convencional, la diatermia con aguja fina consiguió ocluir los vasos estromales ayudando a resolver el cuadro en todos los casos(15).

NVC tratamiendo diatermia + avastin

Personalmente yo he tenido buenos resultados tratando varios casos de NVC establecida previo a re-queratoplastia combinando diatermia con aguja fina y avastin subconjuntival-intraestromal, habiendo observado la regresión completa de la NVC en el postoperatorio en todos mis casos. En una ocasión utilicé el terminal de diatermia del facoemulsificador y pude constatar que no sirve para nada.

  • Cauterización con láser argón o Nd:YAG

La cauterización de la NVC con láser argón o Nd:YAG produce disrupción y degeneración del endotelial, formación de coágulos y distorsión de lamelas corneales aplicando el laser sobre los vasos corneales. Es un tratamiento que ha mostrado eficacia en modelos experimentales y estudios clínicos. Se puede combinar con terapia antiangiogénica. Las complicaciones son hemorragia corneal, adelgazamiento corneal, exacerbación y recanalización de la NVC.

En un reciente estudio con láser Nd:YAG en NVC madura, tras 3 meses se observó una disminución del área de NVC de 32 a 17% con la oclusión completa del 53% de los vasos, oclusión parcial del 9%, mientras que el 37% de los vasos se recanalizaron(16).

 

  • Otros tratamientos vasooclusivos

Algunas series de casos han mostrado la utilidad de la terapia fotodinámica con verteporfina en el tratamiento de la NVC. En un reciente estudio en modelo murino de NVC con suturas y posterior queratoplastia, el crosslinking con riboflavina redujo significativamente los neovasos maduros sanguíneos y linfáticos y mejoró la supervivencia de la queratoplastia a largo plazo con respecto al grupo control(17).

 

  1. Reconstrucción de la superficie ocular 

El trasplante de membrana amniótica es efectivo en la prevención de NVC asociada a daño agudo sobre la superficie ocular como en quemaduras químicas o en procesos como el síndrome de Steven-Jonhson.

La DCML deberemos tratarla mediante procedimientos de reconstrucción de la superficie ocular, que escapan al objetivo de esta revisión.

 

CONCLUSIONES

En resumen, la neovascularización corneal se produce cuando se da un disbalance entre los factores anti-angiogénicos y pro-angiogénicos corneales, jugando la inflamación un papel fisiopatogénico fundamental.

Para los neovasos corneales inmaduros activos en crecimiento, sobre todo en presencia de inflamación activa, el tratamiento de elección serán los corticosteroides tópicos y los fármacos anti-VEGF. Para el tratamiento de los vasos maduros establecidos deberemos añadir, además, tratamientos físicos vasooclusivos que se puede combinar con la terapia antiangiogénica, destacando entre todos ellos la diatermia con aguja fina por ser un tratamiento sencillo, barato, seguro y eficaz.

 

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Bibliografía:

  1. Roshandel D, Eslani M, Baradaran-Rafii A, Cheung AY, Kurji K, Jabbehdari S, et al. Current and upcoming therapies for corneal neovascularization. Ocul Surf. 2018.
  2. Reinhard T, Larkin F. Corneal Disease. Recent developmants in diagnosis and therapy: Springer; 2013.
  3. Dietrich T, Bock F, Yuen D, Hos D, Bachmann BO, Zahn G, et al. Cutting edge: lymphatic vessels, not blood vessels, primarily mediate immune rejections after transplantation. J Immunol. 2010;184(2):535-9.
  4. Le Q, Xu J, Deng SX. The diagnosis of limbal stem cell deficiency. Ocul Surf. 2018;16(1):58-69.
  5. Kim KH, Mian SI. Diagnosis of corneal limbal stem cell deficiency. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(4):355-62.
  6. Di Zazzo A, Kheirkhah A, Abud TB, Goyal S, Dana R. Management of high-risk corneal transplantation. Surv Ophthalmol. 2017;62(6):816-27.
  7. The collaborative corneal transplantation studies (CCTS). Effectiveness of histocompatibility matching in high-risk corneal transplantation. The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group. Arch Ophthalmol. 1992;110(10):1392-403.
  8. Faraj LA, Said DG, Al-Aqaba M, Otri AM, Dua HS. Clinical evaluation and characterisation of corneal vascularisation. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):315-22.
  9. Papathanassiou M, Theodoropoulou S, Analitis A, Tzonou A, Theodossiadis PG. Vascular endothelial growth factor inhibitors for treatment of corneal neovascularization: a meta-analysis. Cornea. 2013;32(4):435-44.
  10. Cursiefen C, Viaud E, Bock F, Geudelin B, Ferry A, Kadlecová P, et al. Aganirsen antisense oligonucleotide eye drops inhibit keratitis-induced corneal neovascularization and reduce need for transplantation: the I-CAN study. Ophthalmology. 2014;121(9):1683-92.
  11. Cursiefen C, Bock F, Horn FK, Kruse FE, Seitz B, Borderie V, et al. GS-101 antisense oligonucleotide eye drops inhibit corneal neovascularization: interim results of a randomized phase II trial. Ophthalmology. 2009;116(9):1630-7.
  12. HS D. High-Risk Kertaoplasty. Penetrating and Lamellar Keratoplasty II: Lamellar Keratoplasty and Advanced Procedures. iLearn Didactic Courses: ESCRS.
  13. Pillai CT, Dua HS, Hossain P. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(8):2148-53.
  14. Koenig Y, Bock F, Kruse FE, Stock K, Cursiefen C. Angioregressive pretreatment of mature corneal blood vessels before keratoplasty: fine-needle vessel coagulation combined with anti-VEGFs. Cornea. 2012;31(8):887-92.
  15. Faraj LA, Elalfy MS, Said DG, Dua HS. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Br J Ophthalmol. 2014;98(9):1287-90.
  16. Kumar J, Gehra A, Sirohi N. Role of Frequency Doubled Nd: Yag Laser in Treatment of Corneal Neovascularisation. J Clin Diagn Res. 2016;10(4):NC01-4.
  17. Hou Y, Le VNH, Tóth G, Siebelmann S, Horstmann J, Gabriel T, et al. UV light crosslinking regresses mature corneal blood and lymphatic vessels and promotes subsequent high-risk corneal transplant survival. Am J Transplant. 2018.

 

(2/3) Fisiopatología y manejo de la neovascularización corneal

agosto 19th, 2018

MECANISMOS DE NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL(1)

La NVC se produce cuando existe un disbalance entre los factores anti-angiogénicos y los factores angiogénicos a favor de estos últimos debido principalmente a una alteración inflamatoria (queratitis), de la función de barrera limbar o a hipoxia.

  1. Inflamación

Constituye un mecanismo fundamental en la NVC de cualquier etiología (quemaduras químicas, infecciones, hipoxia, DCML, trastornos inmunes etc). El reclutamiento de células inflamatorias por estímulos nocivos a la córnea, sobre todo macrófagos, producen factores pro-angiogénicos (IL-1, TNF-alfa, VEGF…) y enzimas proteolíticas que favorecen la proliferación y migración de células endoteliales limbares.

  1. Deficiencia de células madre limbares

La destrucción directa de estas células madre limbares o de su microentorno da lugar a la insuficiencia límbica o deficiencia de células madre limbares (DCML) en la cual el hecho fisiopatológico fundamental es la incapacidad de regenerar las células del epitelio corneal de forma que aparecen células conjuntivales reemplazando el epitelio corneal normal(4).

La DCML puede ser congénita o adquirida, y se caracteriza por la perdida de la función de barrera del limbo esclerocorneal. Por ello se produce con frecuencia la conjuntivalización de la cornea y la NVC en mayor o menor grado(4, 5).

sindrome-de-insuficiencia-limbica

  1. Hipoxia

Supone un estímulo angiogénico al inducir la expresión de factores que tratan de aumentar la llegada de oxigeno al tejido corneal como el VEGF, mediadores inflamatorios del ácido araquidónico o el factor inducible de hipoxia 1-alfa (HIF-1-alfa).

Uno de los factores más frecuentemente asociados a la hipoxia corneal es el uso de lentes de contacto. En estos pacientes se deberá suspender el uso de las mismas como primera medida terapéutica.

  1. Edema corneal

Debido a la desectructuración de las lamelas de colágeno el edema corneal favorece la neovascularización, aunque se ha visto que no es un factor suficiente por sí solo para producir NVC.

  1. Alteración de la inervación corneal

Produce disminución de factores angiostáticos que en condiciones normales son producidos por los nervios corneales.

En estas situaciones se produce una sobre expresión de determinados factores angiogénicos por las células del epitelio corneal, las propias células inmunes reclutadas, el endotelio limbar, los fibroblastos corneales o incluso las células endoteliales. Entre estos factores se encuentran el VEGF, interleucina 1 y 6 (IL-1 e IL-6), factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), óxido nítrico (ON), activación de metaloproteinasas de matriz (MMP) que tienen diferentes funciones en el proceso de la angiogénesis.

De estos me gustaría destacar el papel del VEGF (concretamente el VEGF-A) por su vital importancia en la formación y maduración de los vasos sanguíneos. El VEGF se ve sobreexpresado en las patologías que producen NVC, y procede de células epitelial, estromales, endoteliales, células inflamatorias y endoteliales.

Realiza su función a través de 2 receptores que se expresan en las células endoteliales: VEGFR-1 y 2. VEGFR-1 tiene mucha más afinidad que VEGFR-2, aunque la actividad angiogénica se debe a VEGFR-2, teniendo VEGFR-1 un papel regulador. La activación de VEGFR-2 en el endotelio vascular produce actividad proteolítica, proliferación, migración, tubulación de células endoteliales y maduración vascular.

Neovascularizacion corneal

 

IMPORTANCIA DE LA NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL

La NVC puede producir desde disminución de la agudeza visual (AV) a ceguera, por disminución de la transparencia corneal por los propios neovasos o por exudación (son vasos inmaduros con tendencia a la fuga) de suero (edema corneal) o lípidos (queratopatía lipídica), fibrosis, generación de irregularidades de superficie y astigmatismo regular etc. En estos casos el tratamiento de la NVC va encaminado a mejorar la AV(2).

Además, la NVC constituye el principal factor de riesgo de rechazo inmune de una queratoplastia. En el contexto de “cornea de alto riesgo de rechazo” se produce una perdida del privilegio angiogénico corneal tras el trasplante y vasos sanguíneos y linfáticos invaden el injerto aumentando el riesgo de rechazo. La profundidad y extensión de la NVC se correlaciona con el riesgo de rechazo. Además, una vez el rechazo inmune ocurre, la dificultad para revertirlo también va a depender del grado de neovascularización corneal(6). Más del 50% de pacientes con queratoplastia de bajo riesgo (aquella que se realiza sobre un lecho avascular y no inflamado) desarrollan angiogénesis durante el primer año. En el 10% de los casos estos neovasos pueden llegar a contactar con el injerto. Estudios en modelo animal han identificado la NVC postqueratoplastia como un factor de riesgo de rechazo. El tratamiento de esta NVC en el postoperatorio mejora la supervivencia de los injerto en cornea de bajo como alto riesgo(2).

El Collaborative Corneal Transplantation Study (CCTS) definió “córnea de alto riesgo” como aquella con NVC en 2 o más cuadrantes antes de la cirugía; el riesgo aumenta con el número de cuadrantes afectados, de forma que la presencia de NVC en los 4 cuadrantes aumenta al doble el riesgo de rechazo, la gravedad de la respuesta inmune contra el injerto y se reduce el tiempo de aparición del eventual rechazo(7).

En estos casos, el tratamiento de NVC lo realizaremos para disminuir el riesgo de rechazo de una queratoplastia realizada o que planeemos realizar.

 

CLASIFICACIÓN DE LA NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL

Clasificación clínica:

  • Grado 1: NVC periférica
  • Grado 2: NVC periférica y en media periferia
  • Grado 3: NVC moderada afectando a toda la córnea
  • Grado 4: NVC masiva afectando a toda la córnea

En un intento de clasificación más reciente se recomienda además incluir otros parámetros para caracterizar la NVC(8):

  • Fuente: conjuntiva, limbo o iris
  • Localización: número de cuadrantes afectados
  • Profundidad: superificial, estromal anterior o estromal profundo
  • Longitud: afectación en periferia, media periféria o central
  • Color: brillante, mate o blanco grisáceo
  • Fuga: de lípido, edema corneal, hemorragias corneales
  • Patrón vascular: recto, tortuoso o arborescente

Se asigna un score de 1 punto por cada cuadrante afecto, 1 punto si es NVC superficial y 2 si es NVC profunda. Se asigna 1 punto a la NVC periférica, 2 puntos a la NVC en media periferia y 3 puntos a la NVC central. En este estudio se vio que la causa más frecuente de queratopatía lipídica era la queratitis herpética.

Según esta clasificación la NVC puede clasificarse en 5 estadios:

  1. Vasos activos jóvenes

Vasos llenos de sangre, brillantes, que avanza hacia la lesión en patrón arborescente, con red fina capilar y mínimo tejido fibroso perivascular. Suele presentar fuga lipídica y edema.

  1. Vasos activos antiguos

Los vasos alcanzan la lesión, cesando la proliferación pero consolidándose. Pierden brillo.

  1. Vasos maduros

Vasos grandes con mínima arborización y sin red capilar. Se suelen ver en lesiones que ya han curado, mantienen flujo constante.

  1. Vasos parcialmente regresados

Se ven cuando la lesión que los ha inducido ha cesado o han recibido tratamiento. Tienen flujo lento con zonas parcialmente obliteradas.

  1. Vasos regresados o fantasma

Vasos completamente regresados que se ven como líneas blancas dentro del estroma.

 

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Bibliografía:

  1. Roshandel D, Eslani M, Baradaran-Rafii A, Cheung AY, Kurji K, Jabbehdari S, et al. Current and upcoming therapies for corneal neovascularization. Ocul Surf. 2018.
  2. Reinhard T, Larkin F. Corneal Disease. Recent developmants in diagnosis and therapy: Springer; 2013.
  3. Dietrich T, Bock F, Yuen D, Hos D, Bachmann BO, Zahn G, et al. Cutting edge: lymphatic vessels, not blood vessels, primarily mediate immune rejections after transplantation. J Immunol. 2010;184(2):535-9.
  4. Le Q, Xu J, Deng SX. The diagnosis of limbal stem cell deficiency. Ocul Surf. 2018;16(1):58-69.
  5. Kim KH, Mian SI. Diagnosis of corneal limbal stem cell deficiency. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(4):355-62.
  6. Di Zazzo A, Kheirkhah A, Abud TB, Goyal S, Dana R. Management of high-risk corneal transplantation. Surv Ophthalmol. 2017;62(6):816-27.
  7. The collaborative corneal transplantation studies (CCTS). Effectiveness of histocompatibility matching in high-risk corneal transplantation. The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group. Arch Ophthalmol. 1992;110(10):1392-403.
  8. Faraj LA, Said DG, Al-Aqaba M, Otri AM, Dua HS. Clinical evaluation and characterisation of corneal vascularisation. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):315-22.
  9. Papathanassiou M, Theodoropoulou S, Analitis A, Tzonou A, Theodossiadis PG. Vascular endothelial growth factor inhibitors for treatment of corneal neovascularization: a meta-analysis. Cornea. 2013;32(4):435-44.
  10. Cursiefen C, Viaud E, Bock F, Geudelin B, Ferry A, Kadlecová P, et al. Aganirsen antisense oligonucleotide eye drops inhibit keratitis-induced corneal neovascularization and reduce need for transplantation: the I-CAN study. Ophthalmology. 2014;121(9):1683-92.
  11. Cursiefen C, Bock F, Horn FK, Kruse FE, Seitz B, Borderie V, et al. GS-101 antisense oligonucleotide eye drops inhibit corneal neovascularization: interim results of a randomized phase II trial. Ophthalmology. 2009;116(9):1630-7.
  12. HS D. High-Risk Kertaoplasty. Penetrating and Lamellar Keratoplasty II: Lamellar Keratoplasty and Advanced Procedures. iLearn Didactic Courses: ESCRS.
  13. Pillai CT, Dua HS, Hossain P. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(8):2148-53.
  14. Koenig Y, Bock F, Kruse FE, Stock K, Cursiefen C. Angioregressive pretreatment of mature corneal blood vessels before keratoplasty: fine-needle vessel coagulation combined with anti-VEGFs. Cornea. 2012;31(8):887-92.
  15. Faraj LA, Elalfy MS, Said DG, Dua HS. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Br J Ophthalmol. 2014;98(9):1287-90.
  16. Kumar J, Gehra A, Sirohi N. Role of Frequency Doubled Nd: Yag Laser in Treatment of Corneal Neovascularisation. J Clin Diagn Res. 2016;10(4):NC01-4.
  17. Hou Y, Le VNH, Tóth G, Siebelmann S, Horstmann J, Gabriel T, et al. UV light crosslinking regresses mature corneal blood and lymphatic vessels and promotes subsequent high-risk corneal transplant survival. Am J Transplant. 2018.

(1/3) Fisiopatología y manejo de la neovascularización corneal

agosto 7th, 2018

En las siguientes entradas de Blog voy a compartir una serie acerca de la fisiopatología y el manejo de la neovascularización corneal, que han sido también publicadas en el FacoBlog de FacoElche este pasado mes de Julio.

 

INTRODUCCIÓN

La córnea constituye la primera lente del sistema óptico ocular. Una de sus principales características y que le permite realizar su función es la transparencia.

La cornea es transparente debido a la disposición estructural de las láminas o lamelas de colágeno que la forman y gracias a la ausencia de vasos sanguíneos y linfáticos.

Antes de hablar de los mecanismos de neovascularización corneal es necesarios definir dos tipos de procesos de formación de neovasos:

  1. Vasculogénesis: formación de vasos sanguíneos de novo a partir de células precursoras endoteliales, que derivan del mesodermo.
  2. Angiogénesis: formación de nuevos vasos a partir de proliferación de células endoteliales de vasos pre-existentes.

En la neovascularización corneal intervienen procesos de angiogénesis desde vasos limbares, pero también de vasculogénesis que aportan los pericitos a los nuevos vasos.

Neovascularización corneal 2

HEMANGIOGÉNESIS Y LINFANGIOGÉNESIS(1, 2)

También es necesarios diferenciar entre la formación de vasos sanguíneos (hemangiogénesis) y la formación de vasos linfáticos (linfangiogénesis). Estos últimos permiten que antígenos procedentes de la córnea y a células presentadoras de antígenos alcanzar los ganglios linfáticos y activar una eventual respuesta inmunitaria específica (vía aferente). Mientras que a través de los vasos sanguíneos alcanzarían la córnea las células del sistema inmune (vía eferente). Se ha demostrado la linfangiogénesis en la inducción de respuestas inmunes tras la queratoplastia.

Experimentos en modelo animal de ratón de queratoplastia de bajo riesgo han demostrado que la linfangiogénesis acompaña siempre a la hemangiogénesis y se correlaciona significativamente con la ésta, si bien es cierto que la formación de vasos linfáticos puede producirse en corneas avasculares. Los vasos linfáticos corneales son invisibles y no se pueden detectar en el examen con lámpara de hendidura, aunque se pueden demostrar en estudios de anatomía patológica a través de marcadores específicos del endotelio linfático, y en vivo mediante microscopía confocal.

En comparación con los vasos sanguíneos, los linfáticos aparecen antes tras un corto periodo de estímulo inflamatorio y tienden a regresar de forma mucho más rápida una vez la noxa angiogénica-inflamatoria ha desaparecido. Este hecho va en línea con la practica clínica de no realizar queratoplastias en caliente y esperar a que el ojo este “tranquilo” para mejorar la supervivencia del injerto.

La importancia de los vasos linfáticos y el riesgo de rechazo ha sido puesto de manifiesto en algunos estudios en modelos animales en los que se conseguía una supervivencia del injerto “indefinida” cuando se extirpaba la cadena linfática cervical.

En otro interesante estudio en modelo animal de ratón se comparaba la supervivencia de queratoplastia en lecho avascular, lecho vascularizado con vasos sanguíneos y linfáticos y en lecho vascularizado con vasos sanguineos pero sin vasos linfáticos, inhibiendo selectivamente la linfangiogénesis. La supervivencia del injerto solo fue significativamente más baja en el grupo que presentaba vasos linfáticos y sanguíneos La supervivencia del grupo de córnea avascular era similar a la del grupo de córnea neovascularizada sin vasos linfáticos(3).

Los mecanismos de linfangiogénesis corneal son menos conocidos, pero se sabe que el VEGF juega también un papel fundamental en su formación.

Neovascularizacion corneal

PRIVILEGIO ANGIOGÉNICO CORNEAL(1, 2)

En condiciones fisiológicas existen una serie de mecanismos que evitan que vasos del plexo limbar invadan la córnea. Estos factores son además redundantes: el estímulo angiogénico tiene que ser muy intenso para que se produzca la NVC.

  1. Factores angiostáticos

La cornea contiene numerosos factores endógenos inhibitorios de la hemangiogénesis y linfangiogénesis (PEDF, angiostatina, endostatina, trombospondina 1 y 2). Estos factores se sitúan a nivel del endotelio y epitelio corneales para impedir que actúen estímulos angiogénicos internos o externos.

  1. Secuestro de factores angiogénicos

Aunque el epitelio corneal puede producir factores pro-angiogénicos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), estos en condiciones normales son secuestrados por la membrana basal del epitelio y a través de diversas proteínas, como determinados receptores o receptores solubles que unen y neutralizan los factores angiogénicos.

  1. Función angiostática del limbo

El limbo esclerocorneal tiene una función de barrera anti-angiogénica física (por la renovación continua del epitelio corneal) y funcional. Esta función de barrera se pierde en la deficiencia de células madre limbares (DCML).

 

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Bibliografía

  1. Roshandel D, Eslani M, Baradaran-Rafii A, Cheung AY, Kurji K, Jabbehdari S, et al. Current and upcoming therapies for corneal neovascularization. Ocul Surf. 2018.
  2. Reinhard T, Larkin F. Corneal Disease. Recent developmants in diagnosis and therapy: Springer; 2013.
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III Curso de Cirugía Corneal Lamelar DALK/DMEK

junio 2nd, 2018

Esta semana he tenido la suerte de poder participar en el III Curso de Cirugía Corneal Lamelar DALK/DMEK celebrado en La Coruña y dirigido por la Dra. Victoria de Rojas y el Dr. Oscar Gris.

Me gustaría destacar la gran calidad y utilidad de este curso para cirujanos de córnea que nos vamos adentrando cada vez más en la cirugía corneal lamelar. Las ponencias, el material audiovisual y los videos quirúrgicos presentados por todos los ponentes, me han parecido de un nivel excepcional, explicando las diferentes técnicas para realizar este tipo de cirugías, numerosas “perlas quirúrgicas” y como enfrentarse a complicaciones intra y postoperatorias y a los casos más complejos.

Tras esta primera “parte teórica” del curso, hemos podido disfrutar de una “parte práctica” que ha consistido en un Wetlab donde hemos realizado estas técnicas en córneas humanas no validas para trasplantes. Los medios materiales y tecnológicos del Centro Tecnológico de Formación del Hospital Teresa Herrera donde se ha celebrado el curso son de un nivel altísimo, permitiéndonos realizar estas cirugías de forma lo más parecida posible a la que se realizaría en condiciones reales.

curso

La introducción y popularización de las técnicas lamelares en los últimos años ha supuesto una revolución para la cirugía de trasplante de córnea. Estas técnicas permiten, según el caso, en comparación con la queratoplastia penetrante una recuperación visual más rápida, mejores resultados visuales y refractivos, menor tasa de complicaciones intra y postoperatorias y sobre todo una menor tasa de rechazo inmunológico con el consecuente aumento de la supervivencia de estos injertos a largo plazo.

DMEK

DMEK

Todas estas ventajas están produciendo un cambio de tendencia entre los cirujanos de cornea de todo el mundo con una menor realización de queratoplastias penetrantes en favor de las técnicas de queratoplastias lamelares como DALK, DSAEK o DMEK. Sin embargo, estas nuevas cirugías suponen un reto debido a la dificultad técnica de las mismas y a la curva de aprendizaje que tienen. Por ello, creo que la realización de formaciones como ésta son fundamentales para ayudar a extender y popularizar estas técnicas para que puedan ser ofertadas a cada vez más pacientes en más centros.

Por último, me gustaría recomendar la realización de futuras ediciones de este curso a todos aquellos compañeros que quieran iniciarse o profundizar sus conocimientos en cirugía corneal lamelar.

Suspensión de povidona yodada y dexametasona como tratamiento de la conjuntivitis adenovírica aguda: ensayo clínico en fase 2

mayo 28th, 2018

La conjuntivitis aguda infecciosa es un trastorno muy frecuente que cursa con inflamación, secreción y reacción conjuntival. Suele estar producida por virus y bacterias, siendo el agente causal más frecuentemente implicado el adenovirus.

La conjuntivitis adenovírica, aunque suele ser un cuadro autolimitado que dura entre 2 y 3 semanas, supone una importante causa de morbilidad, molestias oculares y disminución de productividad laboral, con millones de personas afectadas anualmente en todo el mundo. La relativa resistencia a la desinfección y a la desecación de estos virus favorece la elevada contagiosidad del cuadro. Aunque por lo general no es una enfermedad grave, en algunos casos puede dejar secuelas oculares cicatriciales o inmunológicas, como los infiltrados corneales numulares.

congiuntivite

 

Hasta la fecha no existen medicamentos aprobados para tratar este tipo de conjuntivitis, y se suele prescribir tratamiento de soporte mediante medias higiénicas para evitar la diseminación y contagio del virus, lubricación con lagrimas artificiales, cobertura con colirios antibióticos y en algunos casos se prescriben colirios antiinflamatorios.

Aunque se disponen de numerosos fármacos antivíricos oculares tópicos, de momento ninguno ha demostrado hasta la fecha eficacia clínica suficiente como para recomendar su uso de forma generalizada en la conjuntivitis adenovírica.

Sin embargo, existe cada vez mayor la evidencia de que el uso de algunos antisépticos con actividad viricida, como la povidona-yodada (betadine, R), podría ser útil acortando la duración y la contagiosidad de este cuadro.

adenovirus

Este mes en la revista American Journal of Ophthalmology, Jay Pepose y colaboradores publican un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego que evalúa la eficacia de la suspensión de povidona-yodada (PY) al 0.6% y dexametasona (DX) al 0.1% como tratamiento de la conjuntivitis adenovírica.

144 pacientes diagnosticados de conjuntivitis adenovírica mediante diagnóstico clínico y resultado positivo del test Adeno-Detector Plus fueron aleatorizados a recibir durante 5 días un tratamiento de 4 veces al día con una suspensión de PY 0.6% y DX al 0.1% (grupo PY-DX), PY al 0.6% sola (grupo PY) o solución placebo (grupo control). Los parámetros de eficacia que se estudiaron fueron: erradicación adenovírica mediante cultivo celular con inmunofluorescencia, la resolución clínica del cuadro y la puntuación de signos clínicos de infección. También se evaluó la seguridad del tratamiento mediante la notificación de eventos adversos durante el seguimiento. Se realizó seguimiento a los 3, 6 y 12 días del diagnóstico e inicio del tratamiento.

Tras los 5 días de tratamiento (día 6) y en la visita de los 12 días el grupo de PY-DX mostró una proporción significativamente mayor de pacientes con resolución clínica del cuadro y erradicación vírica con respecto al placebo.

El grupo PY-DX mostró también superioridad en mejorar los signos de infección (hiperemia y secreción) en todas las visitas con respecto al grupo placebo.

El grupo PY-DX mostró también mejores resultados en estos parámetros con respecto al grupo de PY sola pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas en la mayoría de las comparaciones.

Además, la combinación de PY-DX no pareció aumentar la diseminación del virus o la contagiosidad, ya que las tasas de erradicación en los días 3, 6 y 12 fueron más altas en el grupo PY-DX que en el grupo PY, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

En cuanto a la seguridad, los eventos adversos más frecuentes fueron infiltrados corneales, queratitis punctata, edema palpebral e inflamación conjuntival. Ninguno de ellos se asoció directamente al tratamiento y además fueron menos frecuentes en el grupo PY-DX. La tolerabilidad del tratamiento con PY-DX y con PY fue buena, y se produjo una buena adherencia al tratamiento.

povidona

En resumen, los autores concluyen que la suspensión de povidona-yodada al 0.6% y dexametasona al 0.1% es un tratamiento seguro y bien tolerado para la conjuntivitis adenovírica que acorta la resolución clínica del cuadro y la erradicación vírica.

En vista de los resultados de este estudio, en nuestro medio podría ser útil instruir a los pacientes al inicio del cuadro para preparar una solución de povidona-yodada con suero salino estéril a la concentración deseada de uso diario, de forma similar a la que se usa en la profilaxis de la cirugía oftalmológica, y añadir al tratamiento la dexametasona al 0.1% en forma de colirio comercial, hasta que la combinación de estos preparados esté disponible comercialmente, si finalmente se aprueba.

 

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Bibliografía: