Clásicamente el queratocono se ha definido como un trastorno no inflamatorio de la córnea en el cual se produce una protusión progresiva de la misma en forma de cono que da lugar a miopía y astigmatismo irregular progresivos con pérdida de visión por aumento de aberraciones ópticas de alto orden y cicatrización corneal en sus fases finales.

Sin embargo, en los últimos años diversos estudios han puesto de manifiesto que la inflamación podría jugar un papel importante en la fisiopatología del queratocono, ya que el queratocono se ha asociado a atopia, frotarse los ojos, lentes de contacto duras, alergia o estrés oxidativo, y además se ha visto que los niveles de ciertos factores inflamatorios están aumentados con respecto a sujetos sanos.

En este post quería comentaros un interesante trabajo de Shetty y colaboradores, publicado en la revista IOVS que habla del papel de la inflamación en la patogénesis del queratocono y la utilidad del tratamiento antiinflamatorio para frenar la progresión de la enfermedad.

DISEÑO

Para ello los autores incluyeron a 129 pacientes con queratocono en los que midieron los niveles de metaloproteinasa 9 de matriz (MMP-9, una proteína que media en los procesos de remodelado de la córnea y degradación de la matriz extracelular corneal) y otras citocinas inflamatorias como la interleukina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y se compararon con los niveles en lágrima de 20 controles sanos. También se tomaron muestras de epitelio corneal para evaluar la expresión de los genes responsables de la síntesis de estas proteínas. Y se trataron estas células con TNF-alfa y con ciclosporina A para evaluar si se modificaba la producción de MMP-9. Por último, 20 de los pacientes con queratocono fueron tratados con ciclosporina A al 0.05% tópica durante 6 meses y se evaluó la progresión de la enfermedad mediante topografía corneal.

NIVELES DE CITOCINAS INFLAMATORIAS EN LAGRIMA

En 94 pacientes con queratocono se estudiaron los niveles de estas proteínas en la lagrima mediante test ELISA, comparándose con 20 sujetos sanos. Los niveles de MMP-9 fueron significativamente mayores en los pacientes con queratocono y además se vio que aumentaban cuanto más avanzado era el queratocono. Los niveles de IL-6 también fueron superiores en queratocono, aunque no así los de TNF-alfa.

EXPRESIÓN DE CITOCINAS INFLAMATORIAS EN CELULAS DE EPITELIO CORNEAL

Se estudió la expresión de ANR mensajero mediante PCR de muestras de células epiteliales procedentes de cirugía (PRK, cross-liniking) de pacientes con queratocono y en pacientes normales y se vio que las 3 proteínas estudiadas se expresaban significativamente más en los casos de queratocono.

EFECTO IN VITRO DE LA CICLOSPORINA

Se cultivaron las células endoteliales y se las trató con TNF-alfa recombinante y/o ciclosporina A 0.05%. Se vio que el TNF-alfa aumentaba la expresión de MMP-9 e IL-6 pero que este aumento se veía reducido cuando se acompañaba de la ciclosporina.

INHIBICIÓN DE FACTORES INFLAMATORIOS CON CICLOSPORINA Y SU EFECTO EN LA PROGRESIÓN

En 20 de los pacientes con queratocono se trataron con colirio de ciclosporina al 0.05% tópico cada 12 horas durante 6 meses. Durante este periodo se observó un aplanamiento significativo local en los mapas de curvatura de la topografía corneal y una disminución de los niveles de MPP-9 en lagrima. Aunque, este efecto no se vio en todos los los sujetos, no se objetico progresión en ningún paciente

CONCLUSIONES

Los niveles en lagrima y la expresión génica en las células epiteliales de ciertos factores inflamatorios, como MMP-9, IL-6 o TNF-alfa, están aumentados en el queratocono, y estos podrían jugar un papel importante en la patogénesis y progresión del mismo.

La ciclosporina A tópica disminuye la producción de estos factores y por tanto podría ser un tratamiento efectivo para el queratocono, pero se necesitarían nuevos estudios comparativos aleatorizados para confirmar estos resultados.

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Bibliografía:

Shetty R et al. Elevated Expression of Matrix Metalloproteinase-9 and Inflammatory Cytokines in Keratoconus Patients Is Inhibited by Cyclosporine A. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Feb 3;56(2):738-50.

El síndrome de ojo seco es una compleja enfermedad multifactorial de la película lagrimal y la superficie ocular que se acompaña de inflamación y un aumento de la osmolaridad lagrimal (relación entre los solutos disueltos en la lagrima y su componente acuoso) e inestabilidad de la película lagrimal. Su detección y manejo es a menudo difícil, ya que no hay ningún método considerado como “Gold Estándar” para su diagnóstico. Además, suele haber una disociación entre los signos y síntomas. Muchos pacientes asintomáticos tienen signos de ojo seco, y con la evolución de la enfermedad o por intervenciones quirúrgicas, estos pacientes pueden volverse sintomáticos.

Por eso resultaría de gran ayuda un test diagnóstico objetivo y fiable para detectar a estos pacientes para poder tratarlos de forma más precoz. Uno de los métodos que se ha propuesto para ello es el estudio de la osmolaridad lagrimal, ya que esta juega un papel fundamental en la fisiopatología del ojo seco.

En una revisión de la literatura realizada por los doctores Potvin, Makari y Rapuano, y publicada en la revista Clinical Ophthalmology, acerca de la utilidad de la osmolaridad lagrimal como herramienta para diagnosticar el síndrome de ojo seco y valorar su severidad y la respuesta al tratamiento. Para ello los autores realizaron una búsqueda bibliográfica en la base de datos Pubmed para identificar los artículos posteriores al año 2000 relevantes respecto a este tema.

MEDICIÓN DE LA OSMOLARIDAD LAGRIMAL

Existen varios sistemas para medir la osmolaridad lagrimal. Los primeros en salir fueron el osmómetro de Clifton y el osmómetro de presión de vapor. Su inconveniente es que requerían mucho tiempo y muestras grandes de lagrima que no siempre son posibles obtener en pacientes con ojo seco. En los últimos años ha ganado popularidad el osmómetro TearLab que utiliza un microelectrodo para medir el número de partículas cargadas en una muestra. De esta forma es capaz de medir rápidamente la osmolaridad a partir de muestras de lagrima muy pequeñas, de tan solo 0.2 microlitros.

TearLab Osmolarity System
Fuente: TearLab.com

VALORES DE OSMOLARIDAD EN EL OJO SECO

Los puntos de corte que se utilizan en la práctica son los siguientes:

• Normal: 302 +/- 8 mOsm/L
• Ojo seco leve-moderado: 315 +/- 10 mOsm/L
• Ojo seco severo: 336 +/- 22 mOsm/L

El valor umbral más extendido para el diagnóstico del ojo seco es 308 mOsm/L en ambos ojos, con el cual podemos diagnosticar correctamente al 90.7% de los pacientes con ojo seco y al 81.3% de los pacientes normales. Una diferencia de osmolaridad entre ambos ojos mayor de 8 mOsm/L también es sugestiva de síndrome de ojo seco. La variabilidad en las mediciones entre ambos ojos y entre el mismo ojo parece aumentar conforme lo hace la severidad del ojo seco.

Severidad del ojo seco según osmolaridad lagrimal

COMPARACIONES CON OTROS TEST DIAGNÓSTICOS

La osmolaridad lagrimal tiene mayor sensibilidad que la tinción corneal y conjuntival y el estudio de las glándulas de meibomio y mejor especificidad que el tiempo de ruptura lagrimal y el test de Schirmer. Además, se ha visto que es superior a estos métodos diagnósticos a la hora de evaluar la severidad de la enfermedad.

Al igual que ocurre con otros signos, la osmolaridad lagrimal puede no correlacionarse con los síntomas de ojo seco. Sin embargo, en un estudio se vio que el 92% de los pacientes sintomáticos tenían una osmolaridad >308 mOsm/L.

VARIABILIDAD EN LAS MEDICIONES

En un estudio reciente se ha visto una elevada variabilidad en las mediciones de la osmolaridad lagrimal utilizando el sistema TearLab. Por tanto, este estudio recomienda promediar al menos 3 mediciones para que el resultado sea fiable.

Fuente: solinskyeyecare.com

RESULTADOS DE LA LITERATURA

Los autores encontraron 163 artículos relevantes en la literatura respecto a la recomendación de la osmolaridad lagrimal en el manejo del ojo seco. De todos ellos el 72% (117/163) apoyó “positivamente” el uso de la osmolaridad lagrimal. Además, se vio que en los estudios con mejor calidad metodológica el 73% (38/52) apoyaba este método. Esta valoración positiva también se observó mayoritariamente en estudios independiente, no financiados por la industria.

Por tanto, en el momento actual la evidencia científica recomienda el uso de la osmolaridad lagrimal en el diagnóstico, determinación de la severidad y respuesta al tratamiento del ojo seco. Más que aportarnos un preciso punto de corte para el diagnóstico, nos aporta una idea de la severidad y progresión del ojo seco. Aunque debemos tener en cuenta las limitaciones en cuanto a la precisión en la medición que actualmente presenta este método diagnóstico.

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Bibliografía:

• Potvin R, Makari S, Rapuano CJ. Tear film osmolarity and dry eye disease: a review of the literature. Clin Ophthalmol. 2015 Nov 2;9:2039-47.

• Szczesna-Iskander DH. Measurement variability of the TearLab Osmolarity System. Cont Lens Anterior Eye. 2016 Oct;39(5):353-8.

El principal tratamiento del síndrome de ojo seco consiste en las lágrimas artificiales sin conservantes. Existen otras modalidades de tratamiento que se pueden asociar a estas, como por ejemplo los complementos orales de ácidos grasos omega-3. Pero, ¿son estos realmente efectivos?

Para responder a esta pregunta me gustaría comentaros un meta-análisis publicado en la revista Medical Science Monitor, realizado por Liu y Ji, del Hospital Universitario de Tianjin China, acerca de la eficacia de la suplementación con ácidos grasos omega 3 en el tratamiento del síndrome de ojo seco.

Para ello los autores realizaron una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline, Embase, Web of Science y la Biblioteca Cohrane para buscar estudios aleatorizados y controlados con placebo en los que se evaluara la eficacia de los complementos de ácidos grasos omega-3, sin otro tipo de intervenciones, en el tratamiento del ojo seco en términos de síntomas (cuestionario OSDI), tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT) o test de producción lagrimal (test de Schirmer).

Se incluyeron un total de 7 estudios publicados entre 2007 y 2013 con un total de 790 participantes. Las fuentes de omega-3 fueron aceite de pescado, semilla de lino o sintético. El periodo de seguimiento medio fue de 3 meses (rango: 1-6 meses).

En 5 estudios en los que se estudió el TBUT, este aumentó significativamente en 1,58 segundos (IC 95% 0.60 a 2.55). El test de Schirmer aumentó significativamente en 0.74 mm (IC 95% 0.29 a 1.19) en los 3 estudios en los que se estudió. Sin embargo, en los 3 estudios en los que se estudiaban los síntomas oculares mediante el cuestinoario OSDI no se observó una mejoría estadísticamente significativa en el mismo: -4.54 (IC 95% -9.85 a 0.78).

Fuente: actitudsaludable.net

Por tanto, este meta-análisis concluye que la suplementación con ácidos grasos omega-3 es un tratamiento potencialmente eficaz en el síndrome de ojo seco, ya que mejoran significativamente el TBUT y el test de Schirmer, aunque no se asocie a una mejoría significativa de los síntomas oculares evaluados mediante el cuestionario de OSDI.

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Bibliografía:

Liu A, Ji J. Omega-3 essential fatty acids therapy for dry eye syndrome: a meta-analysis of randomized controlled studies. Med Sci Monit. 2014 Sep 6;20:1583-9

La distrofia endotelial de Fuchs es una enfermedad de la córnea en la que se produce una perdida acelerada de células endoteliales. Estas células, que se disponen como una monocapa bajo la membrana de Descemet en la parte más posterior de la córnea, controlan el nivel de hidratación del estroma corneal bombeando activamente agua hacia la cámara anterior del ojo. Si su número o función cae por debajo de un determinado límite, la córnea se edematiza y pierde su transparencia, ya que en condiciones normales estas células no pueden regenerarse.

Capas de la córnea

Clásicamente el tratamiento de la distrofia de Fuchs es el trasplante de córnea, ya sea en forma de queratoplastia penetrante (se trasplanta un botón corneal de espesor completo) o de queratoplastias lamelares posteriores (DSAEK, DMEK y sus variantes), en la que se trasplanta de forma más selectiva el endotelio corneal. Estas últimas técnicas tienen varias ventajas con respecto a la queratoplastia penetrante: recuperación visual más rápida, resultado refractivo más predecible y menor riesgo de rechazo.

En un trabajo publicado este mes en la revista Cornea por Borkar y colaboradores, se estudia la posible capacidad de repoblación endotelial en la distrofia de Fuchs tras eliminación aislada de la membrana de Descemet con su endotelio en la zona central de la córnea (DESCEMETORHEXIS) sin la posterior realización de trasplante de tejido corneal donante.

En 13 ojos de 11 pacientes con distrofia endotelial de Fuchs y catarata significativa se realizó una descemetorhexis aislada en los 4 mm centrales tras facoemulsificación de la catarata. Postoperatoriamente se estudiaron la agudeza visual, el grosor corneal por paquimetría ultrasónica y el contaje de células endoteliales mediante biomicroscopía confocal.

Descemetorhexis bajo aire. Fuente: Healio

De los 13 ojos del estudio, 4 fueron respondedores rápidos: resolución del edema corneal con evidencia de mosaico endotelial central en 1 mes tras la cirugía. Otros 4 ojos fueron respondedores: mismo resultado anterior pero evidenciado a los 3 meses tras la cirugía. 2 ojos fueron respondedores lentos con resolución del edema en más de 3 meses tras la cirugía. En estos pacientes la paquimetría media fue de 567 micras y el contaje endotelial fue de entre 428-864 células/mm, con buenas agudezas visuales postoperatorias en todos ellos, excepto en dos pacientes con patología macular previa. Por contra, 3 ojos fueron no respondedores, necesitando un procedimiento de trasplante corneal endotelial por edema corneal persistente.

En otras series en la que se estudia la repoblación endotelial tras descemetorhesis aislada o dislocación de queratoplastia endotelial previa se han comunicado resultados más pobres. Sin embargo, esta discrepancia puede deberse al hecho de que en dichas series el tamaño de la descemetorhexis era mayor de 6.5 mm con lo cual el área que debía ser repoblada era más del doble que para una descemetorhexis de 4 mm. Además, hay ciertos factores genéticos y ambientales (tabaco, diabetes) que puede influir en la gravedad de la enfermedad y la respuesta a esta técnica.

Descemetorhexis aislada. Fuente: Nature

En conclusión, tras la descemetorhexis puede producirse una repoblación endotelial central, por migración o proliferación desde el endotelio periférico sano, con resolución del edema corneal en un periodo variable de tiempo en la distrofia endotelial de Fuchs. Por tanto, la descemetorhexis aislada de 4 mm podría ser una alternativa en casos seleccionados de distrofia endotelial de Fuchs. Será necesario investigar mejor los factores pronósticos implicados para poder determinar quiénes son los mejores candidatos a esta técnica. Las ventajas serían una mayor accesibilidad, ya que no se precisa de tejido corneal donante, y la ausencia de rechazo o dislocación del injerto; y las desventajas un tiempo posiblemente mayor en la recuperación de la transparencia corneal.

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Bibliografía:

Borkar DS, Veldman P, Colby KA. Treatment of Fuchs Endothelial Dystrophy by Descemet Stripping Without Endothelial Keratoplasty. Cornea. 2016 Oct;35(10):1267-73.