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(4/6) Queratitis por herpes simple: Herpetic Eye Disease Study

enero 28th, 2018 Posted by Córnea y superficie ocular 0 comments on “(4/6) Queratitis por herpes simple: Herpetic Eye Disease Study”

HERPETIC EYE DISEASE STUDY (HEDS)

Herpetic Eye Disease Study (HEDS) fueron una serie de ensayos clínicos multicentricos aleatorizados a doble ciego y enmascarados con placebo, y un estudio epidemiológico, realizados en EEUU, y que, aún hoy en día nos sirven como referencia para el manejo de la queratitis herpética(3, 8).

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HEDS se diseñó inicialmente para determinar cuál era el mejor tratamiento y profilaxis de la queratitis herpética e investigar los factores de riesgo asociados a la enfermedad.

HEDS I evaluó la eficacia de los corticoides tópicos en queratitis estromal herpética. 106 pacientes con queratitis estromal herpética activa, en tratamiento con antivíricos tópicos (trifluridina), que no habían utilizado corticoides tópicos en 10 días previos, fueron aleatorizados a una pauta descendente de 10 semanas con corticoides tópicos (fosfato de prednisolona, 57 pacientes) o a placebo (49 pacientes). El grupo en tratamiento con corticoides tuvo un tiempo significativamente menor en la resolución de la queratitis estromal y se redujo en un 68% el riesgo de queratouveitis persistente o progresiva. Además, la incidencia de la recurrencia herpética no se afectó por el uso de los corticoides tópicos(9).

Por lo tanto, se concluyó que los corticoides tópicos eran útiles para prevenir la persistencia y progresión de la queratitis estromal herpética, así como para acortar la duración de la enfermedad, y por tanto, se recomendó su uso de rutina(2, 8, 9).

HEDS I también evaluó la efectividad del aciclovir oral en el manejo de la queratitis estromal herpética, incluyendo las formas de queratitis estromal necrotizante y queratitis disciforme, en pacientes en tratamiento con antivíricos y corticoides tópicos. Se aleatorizó a 51 pacientes a tomar 400 mg de aciclovir 5 veces al día durante 10 semanas, y a 53 pacientes a tomar placebo durante ese mismo periodo de tiempo(10).

El tiempo de fracaso del tratamiento, definido como ausencia de mejoría, empeoramiento o aparición de un evento adverso, ocurrió antes en el grupo placebo, 62 días de mediana, que en el grupo tratamiento, 84 días. A los 4 meses, el 75% de los pacientes del grupo aciclovir y el 74% de los del grupo placebo habían tenido un fracaso del tratamiento, y la queratitis se había resuelto en el 18% de los casos en el grupo aciclovir y en el 19% en el grupo placebo. La agudeza visual mejoró en más pacientes a lo largo de los 6 meses siguientes en el grupo aciclovir(2, 8, 10).

Sin embargo, ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, y el tratamiento adyuvante con aciclovir oral se considera controvertido. Sin embargo, actualmente los antivíricos orales se suelen utilizar junto a los antivíricos y corticoides tópicos en el tratamiento de la queratitis estromal herpética.

Por último, HEDS I evaluó la utilidad de añadir aciclovir oral al tratamiento de corticoides y antivíricos tópicos en la iridociclitis herpética. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 400 mg de aciclovir oral 5 veces al día durante 10 semanas, o placebo, además de la pauta estándar de antivíricos y corticoides tópicos(11).

El ensayó se suspendió a los 4 años debido al bajo reclutamiento: 50 pacientes de los 104 que originalmente se esperaban reclutar.

El fracaso del tratamiento, definido como la persistancia o el empeoramiento de la inflamación intraocular o la retirada del tratamiento debido a toxicidad u otras causas, ocurrió en el 50% de los casos del grupo aciclovir (22 pacientes) y en el 68% de los casos del grupo placebo (28 pacientes)(2, 8, 11).

Aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, posiblemente debido al pequeño número de pacientes, los resultados sugieren un cierto beneficio del aciclovir oral en la iridociclitis herpética.

HEDS I
Eficacia corticoides tópicos en queratitis estromal por VHS (+ trifluridina) Eficacia aciclovir oral en queratitis estromal por VHS (+ trifluridina y corticoides tópicos) Eficacia aciclovir oral en iridociclitis por VHS (+ trifluridina y corticoides tópicos)
Corticoides tópicos aceleran la resolución de la queratitis estromal con menos fracasos terapéuticos. El retraso en el inicio del tratamiento no afecta a los resultados visuales No beneficio en añadir aciclovir oral en queratitis estromal por VHS: no retraso ni disminución del fracaso terapéutico, ni mejora en la resolución, tiempo de resolución ni AVMC final Fracaso terapéutico ocurre con mayor frecuencia en el grupo placebo, no significativo. Beneficio aciclovir no claro en iridociclitis por VHS.

HEDS II se diseñó para evaluar la eficacia del aciclovir oral en la prevención de la enfermedad ocular herpética recurrente. 703 pacientes con antecedente de enfermedad ocular herpética durante el año anterior fueron aleatorizados a tomar 400 mg de aciclovir oral cada 12 horas (357 pacientes) o placebo (356 pacientes) durante 12 meses de tratamiento y otros 6 meses de observación sin tratamiento(12).

La probabilidad de recurrencia ocular de cualquier tipo durante los 12 meses de tratamiento fue de 19% en el grupo aciclovir y de 32% en el grupo placebo. Estas diferencias fueron aún mayores en el subgrupo de queratitis estromal: 14% de recurrencia en el grupo aciclovir versus 28% de recurrencia en el grupo placebo. Además, la tasa de recurrencia herpética orofacial también disminuyó en el grupo aciclovir con respecto al grupo placebo: 19 versus 36%. Por último, no se observó un efecto aumento de las recurrencias en el grupo aciclovir durante los 6 meses siguientes de observación tras suspender el tratamiento. Por tanto, se concluyó que el aciclovir oral a baja dosis es útil para prevenir la recurrencia ocular herpética, sobre todo la forma estromal(2, 8, 12).

El HEDS II también evaluó la eficacia de añadir aciclovir oral en casos de queratitis epitelial herpética para prevenir la aparición futura de formas más severas como queratitis estromal e iridociclitis. Pacientes con queratitis epitelial por VHS fueron aleatorizados a tomar 400 mg de aciclovir oral 5 veces al día durante 3 semanas (153 pacientes) o placebo (134 pacientes), además del tratamiento antivírico tópico convencional con trifluridina. Se realizó un seguimiento de 12 meses(13).

La queratitis estromal o la iridociclitis se desarrolló en el 11% de los pacientes del grupo aciclovir y en el 10% de los pacientes del grupo placebo. La aparición de queratitis estromal o iridociclitis fue más frecuente en pacientes que tenían historia previa de queratitis estromal o iridociclitis con respecto a los que no: 23% vs 9%. Por tanto, se concluyó que no se obtiene beneficio adicional de añadir aciclovir oral al tratamiento antivírico tópico en casos de queratitis epitelial herpética para prevenir la aparición de queratitis estromal o iridociclitis(2, 8, 13).

Por último, este estudio trató de valorar el papel de los factores externos (luz UV o trauma) y comportamentales (estrés) en la inducción de la recurrencia herpética. No se encontró ninguna asociación entre estas variables y la recurrencia herpética(5).

HEDS II
Eficacia aciclovir oral a baja dosis en la prevención de la recurrencia ocular herpética Eficacia aciclovir oral en queratitis epitelial para prevenir queratitis estromal e iridociclitis
Aciclovir oral 400mg/12h:

§  Disminuye un 41% la probabilidad de cualquier recurrencia ocular herpética

§  Disminuye un 50% la recurrencia estromal en pacientes que han tenido queratitis estromal§  Disminuye la incidencia de queratitis epitelial del 11 al 9% y la incidencia de queratitis estromal del 13 al 8%

§  El 4% de los pacientes del grupo aciclovir y el 9% de los de grupo placebo tuvieron más de una recurrencia anual

No beneficio en añadir aciclovir oral al tratamiento antivírico tópico para prevenir la queratitis estromal y la iridociclitis
Virus herpes simple

Virus herpes simple

En resumen, los estudios HEDS I y II nos aportan información muy valiosa en el manejo de la queratitis herpética:

  1. Los corticoides tópicos son útiles limitando la duración y la progresión de la queratitis estromal herpética y no exacerban el cuadro si son bien controlados.
  1. Aunque HEDS falla en demostrar la utilidad del aciclovir oral en la queratitis estromal herpética, los datos sugieren que podría ser útil sobre todo en los casos de queratitis estromal-necrotizante, más que en casos de queratitis estromal no necrotizante: endotelitis disciforme y queratitis estromal inmune.
  1. Aunque no hubo suficiente potencia estadística, los datos sugieren un beneficio del aciclovir oral en los casos de iridociclitis y queratouveitis herpética, ya que el VHS se ha llegado a aislar en el humor acuoso de pacientes con iridociclitis herpética.
  1. No hay beneficio en añadir aciclovir oral al tratamiento convencional en los casos de queratitis epitelial para prevenir la aparición futura de queratitis estromal y/o iridociclitis. Sin embargo, si se observó cierto efecto protector cuando la queratitis epitelial se trató de forma más precoz.
  1. HEDS demuestra claramente el beneficio de la profilaxis con aciclovir para la prevención de la recurrencia herpética, sobre todo la estromal, que es la forma clínica que mayor riesgo de morbilidad visual presenta. Sin embargo, debemos tener en cuenta que el beneficio de la profilaxis con aciclovir dura solamente mientras se está tratando; no existiendo después efecto protector residual o efecto rebote. Algunos estudios han mostrado también el beneficio del aciclovir en la profilaxis de la recurrencia herpética en casos de queratoplastia.

 

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Bibliografía:

  1. Austin A, Lietman T, Rose-Nussbaumer J. Update on the Management of Infectious Keratitis. Ophthalmology. 2017;124(11):1678-89.
  2. Tsatsos M, MacGregor C, Athanasiadis I, Moschos MM, Hossain P, Anderson D. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents. Clin Exp Ophthalmol. 2016;44(9):824-37.
  3. White ML, Chodosh J. Herpes Simplex Virus Keratitis: A Treatment Guideline. American Academy of Ophthalmology. 2014.
  4. Tuli SS, Chodosh J. Herpes Simplex Virus: Diagnosis and Management. Ophthalmic News & Education Network: American Academy of Ophthalmology; 2014.
  5. Psychological stress and other potential triggers for recurrences of herpes simplex virus eye infections. Herpetic Eye Disease Study Group. Arch Ophthalmol. 2000;118(12):1617-25.
  6. Herpes Simplex Virus Epithelial Keratitis. Preferred Practice Pattern Clinical Question. 2013.
  7. Pérez-Santoja JJ, Hervás-Hernandis JM. Queratitis infecciosas. Fundamentos, Técnicas Diagnosticas y Tratamiento: Ergon; 2006.
  8. Sudesh S, Laibson PR. The impact of the herpetic eye disease studies on the management of herpes simplex virus ocular infections. Curr Opin Ophthalmol. 1999;10(4):230-3.
  9. Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, Kurinij N, Dawson CR, Jones DB, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1883-95; discussion 95-6.
  10. Barron BA, Gee L, Hauck WW, Kurinij N, Dawson CR, Jones DB, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1871-82.
  11. A controlled trial of oral acyclovir for iridocyclitis caused by herpes simplex virus. The Herpetic Eye Disease Study Group. Arch Ophthalmol. 1996;114(9):1065-72.
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  13. The Herpetic Eye Disease Study Group: the epithelial keratitis trial. A controlled trial of oral acyclovir for the prevention of stromal keratitis or iritis in patients with herpes simplex virus epithelial keratitis. Arch Ophthalmol. 1997;115:703-12.
  14. Miserocchi E, Modorati G, Galli L, Rama P. Efficacy of valacyclovir vs acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease: a pilot study. Am J Ophthalmol. 2007;144(4):547-51.
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  18. Mannis MJ, Holland EJ. Cornea. Fundamantal, Diagnosis and Management. Fourth edition ed: Elsevier; 2017.
  19. Adán Civera A, Quintana Conte R. Enfermedad ocular herpetica. Comunicación Solicitada 85 Congreso de la Sociedad Española de Oftalmología. 2009.