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Tratamiento de la disfunción de glándulas de Meibomio: un metaanálisis

febrero 25th, 2018 Posted by Córnea y superficie ocular 0 comments on “Tratamiento de la disfunción de glándulas de Meibomio: un metaanálisis”

La disfunción de glándulas de Meibomio (DGM) es un problema ocular crónico que conduce a una disminución en calidad y/o cantidad de la secreción de estas glándulas. Es la causa más frecuente de síndrome de ojo seco evaporativo, y por ende, de ojo seco en general.

Para su tratamiento disponemos de varias opciones. El tratamiento tradicional es la aplicación de calor y expresión mecánica de las glándulas mediante masaje para eliminar el “meibum” obstruido. Se han introducido otros tratamientos como anti-inflamatorios (corticoides, ciclosporina), antibióticos, suplementos de ácidos grasos omega-3 o, recientemente, mediante equipos terapéuticos específicos, sondaje de las glándulas de Meibomio, luz pulsada intensa o calor y expresión de las glándulas de Meibomio mediante equipos específicos.

Para analizar la eficacia de todos estos tratamientos en la DGM, Sridharan y Sivaramakrishnan han publicado recientemente un meta-análisis de ensayos clínicos.

Se incluyeron un total de 20 estudios. Los criterios de inclusión fueron estudios controlados con pacientes con diagnóstico clínico de DGM aleatorizados a recibir 1 de 2 intervenciones para la DGM, pudiendo ser una de ellas el placebo. Los parámetros de estudio que se evaluaron fueron el tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT), el test de Schirmer, la puntación de la secreción y taponamiento de glándulas de Meibomio y los síntomas de superficie ocular mediante cuestionarios validados SPEED y OSDI.

Los tratamientos que se compararon fueron: anakinra tópico, ciclosporina tópica, diferentes métodos de calor, antibióticos sistémicos (minocilina, azitromicina y doxiciclina), N-acetil-cisteina, colirio betametasona, loteprednol y dexametasona-tobramicina, complementos de ácidos grasos omega-3, aceite de castor.

Resultados:

De todos los tratamientos estudiados, únicamente los antibióticos sistémicos mostraron una mejoría significativa en los signos de ojo seco y cuestionarios de síntomas estudiados.

El análisis combinado para los antibióticos sistémicos mostró una mejoría significativa en TBUT (dos estudios), test de Schirmer (dos estudios) y síntomas con cuestionarios SPEED y OSDI (dos estudios).

En el análisis combinado de dos estudios que evaluaban a efectividad de varias terapias de calor no se encontró mejoría significativa en test de Schirmer ni en los síntomas. Sin embargo, este análisis no se puedo realizar para TBUT en 4 estudios debido a la gran heterogeneicidad de los estudios.

En dos estudios que comparaban la efectividad de los complementos omega-3 con placebo no se encontraron diferencias significativas en TBUT

La N-acetil-cisteína tampoco mostró diferencias significativas comparada con placebo ni con betametasona.

Solo hubo un estudio que evaluaba la efectividad de diferentes tratamientos en la puntuación del meibum excretado y la puntuación del taponamiento de las glándulas de Meibomio, por lo que no se pudo realizar el análisis combinado.

De este meta-análisis podemos concluir que actualmente solo disponemos de evidencia de la utilidad de los antibióticos sistémicos en el manejo de la DGM. Probablemente se necesitarán nuevos estudios bien diseñados para confirmar la utilidad de otras terapias, y su efecto sobre otros parámetros, en el tratamiento de la DGM.

 

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Bibliografía:

Sridharan K, Sivaramakrishnan G. Therapies for Meibomian Gland Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Open Ophthalmol J. 2017 Nov 22;11:346-354.

(6/6) Queratitis por herpes simple: tratamiento médico

febrero 18th, 2018 Posted by Córnea y superficie ocular 0 comments on “(6/6) Queratitis por herpes simple: tratamiento médico”

TRATAMIENTO MÉDICO (2, 3, 6-8, 18, 19)

Los objetivos del tratamiento de la queratitis herpética son:

  • Inhibir la replicación del virus
  • Limitar los fenómenos inmunitarios nocivos para la córnea
  • Prevenir las recurrencias
  • Evitar alteraciones iatrogénicas

En casos con secuelas y disminución sustancial de la agudeza visual habrá que restituir la visión del paciente mediante tratamiento quirúrgico.

Los siguientes tratamientos son recomendaciones extraídas de varias guías clínicas. En cualquier caso, cada facultativo deberá individualizar el tratamiento en función de cada caso en concreto, de su evolución y de su propia experiencia clínica. Se debe tener en cuenta, por ejemplo, que no existen ensayos clínicos acerca de la duración del tratamiento o de la dosis de corticoides que se deben usar, y que, con frecuencia las guías clínicas difieren ligeramente en sus recomendaciones. Si, por ejemplo, seguimos las pautas de los estudios HEDS la duración recomendada del tratamiento de las formas estromales, endoteliales y de la uveítis serían 10 semanas.

Lo que sí parece claro es que las formas epiteliales se tratan con antivíricos tópicos y las formas estromales, endoteliales y la uveítis se tratan con una combinación de corticoides y antivíricos.

 

Blefaritis

  • Crema de aciclovir 3% sobre las lesiones 3-5 veces al día

Conjuntivitis

  • Pomada aciclovir 3% o gel ganciclovir 0.15% 5 veces al día 7-10 días

 

Queratitis epitelial

Sin tratamiento, solo la mitad de los casos de queratitis epitelial herpética se curan en las primeras 2 semanas y es más probable que se produzca afectación estromal. Todos los fármacos tópicos tienen una eficacia similar: curación del 90% de las úlceras epiteliales en 2 semanas(6).

Se recomienda evitar los corticoides tópicos, al menos, en el manejo inicial en los cuadros de queratitis epitelial.

1º línea:

  • Pomada aciclovir 3% o gel ganciclovir 0.15% 5 veces al día 7 días (hasta resolución de la úlcera dendritica), después 3 veces al día durante 7 días adicionales.
  • Se suele añadir colirio antibiótico y/o ciclopléjico.
Queratitis epitelial

Queratitis epitelial

Alternativa:

  • Aciclovir 400 mg 5 veces al día, valaciclovir 500 mg cada 12 horas o famciclovir 500 mg cada 12 horas 7-10 dias. Es tan eficaz como el tratamiento tópico, pero combinar ambos tratamientos no aumenta la eficacia ni reduce la probabilidad de queratitis estromal. Sería indicado en casos de mala tolerancia a los antivíricos tópicos o en casos de pacientes inmunodeprimidos.
  • Interferón tópico es tan eficaz como la terapia antivírica. La combinación de antivírico tópico con interferón tópico puede acelerar la curación y ser útil para casos recalcitrantes. La dosis es de 3000000 UI/mL cada 12 horas en colirio.
  • El desbridamiento con hemosteta estéril de las zonas de epitelio afecto es una alternativa a los antivíricos tópicos, aunque no debe realizar en solitario; es mucho más eficaz cuando va seguido de la aplicación de los antivíricos tópicos. Se debe eliminar 2 mm de epitelio sano alrededor de la úlcera. De esta forma se eliminan las células epiteliales que contienen virus por lo que se protege el epitelio sano de la propagación y además se elimina el estímulo antigénico lo que previene la inflamación estromal.

Retraso de la curación epitelial puede producirse como consecuencia del efecto de células inflamatorias. Es más frecuente en ulceras periféricas o que tienen componente estromal. Otras causas son la toxicidad de los antivíricos, el componente neurotrófico o la resistencia virológica.

En una revisión Cochrane se compararon la efectividad de diferentes tratamientos de la queratitis epitelial herpética: fármacos antivíricos tópicos, interferón y desbridamiento epitelial. Se incluyeron 137 estudios aleatorizados o quasi-aleatorizados con un total de 8333 ojos afectos de queratitis epitelial o úlcera geográfica, y que reportaban las tasas de curación a la semana o a las 2 semanas(20).

La revisión concluye que aciclovir, trifluridina (el fármaco tópico más usado en EEUU), brivudina y foscarnet tienen una eficacia similar entre ellos y son más efectivos que idoxuridina y vidaravina. Ganciclovir es al menos tan efectivo como aciclovir aunque la evidencia es menos consistente, y no se pudieron demostrar otras ventajas del primero (menor toxicidad) debido a sesgos en los estudios. La adición de antivírico sistémico al tratamiento tópico no mostró beneficio. Por último, la adición de interferón o el desbridamiento epitelial al tratamiento antivírico tópico se mostró inconsistente para mostrar beneficio, y se necesitarán investigaciones futuras para demostrarlo.

 

Queratitis estromal inmune no-necrotizante

  • Corticoides tópicos (prednisolona 1% o dexametasona 0.1%) en pauta descendente durante 10 semanas
  • Pomada aciclovir 3% o gel ganciclovir 0.15% 3-5 veces al día 7-10 días y posteriormente se reduce la dosis a 2 veces al día mientras se estén aplicando corticoides.
  • En lugar de los antivíricos tópicos se pueden utilizar antivíricos orales a dosis profiláctica: aciclovir 400 mg/12 horas, valaciclovir 500 mg/24 horas o famciclovir 250mg/12 horas, mientras se aplican los corticoides tópicos.
  • Ciclopléjico

 

Queratitis estromal necrotizante

  • Corticoides tópicos (prednisolona 1% o dexametasona 0.1%) en pauta descendente durante 10 semanas. Se suelen utilizar en dosis más altas que en los casos de edotelitis o queratitis estromal inmune, aunque debemos tener en cuenta el efecto sobre la curación del defecto epitelial que estos pueden tener.
  • Pomada aciclovir 3% o gel ganciclovir 0.15% 5 veces al día 7-10 días, después reducir la dosis a 3 veces al día.
  • Aciclovir 400 mg 5 veces al día, valaciclovir 500 mg/12 horas o famciclovir 500/12 horas hasta resolución del cuadro, después se puede reducir a dosis profiláctica hasta completar 10 semanas.
  • Cobertura con antibióticos tópicos
  • Ciclopléjico
  • Lubricación con lágrimas artificiales sin conservantes

 

Endotelitis o queratitis disciforme y difusa

  • Corticoides tópicos (prednisolona 1% o dexametasona 0.1%) en pauta descendente durante 10 semanas
  • Pomada aciclovir 3% o gel ganciclovir 0.15% 3-5 veces al día 7-10 y posteriormente se reduce la dosis a 2 veces al día mientras se estén aplicando corticoides.
  • En lugar de los antivíricos tópicos se pueden utilizar antivíricos orales a dosis profiláctica: aciclovir 400 mg/12 horas, valaciclovir 500 mg/24 horas o famciclovir 250mg/12 horas, mientras se aplican los corticoides tópicos.
  • Ciclopléjico
Endotelitis disciforme

Endotelitis disciforme

 

Iridociclitis y endotelitis lineal

  • Corticoides tópicos (prednisolona 1% o dexametasona 0.1%) en pauta descendente durante 10 semanas.
  • Aciclovir 400 mg 5 veces al día, valaciclovir 500 mg/12 horas o famciclovir 500mg/12 horas hasta resolución del cuadro, después se puede reducir a dosis profiláctica hasta completar 10 semanas.
  • Se puede añadir pomada aciclovir 3% o gel ganciclovir 0.15% 3 veces al día 7-10 días en el inicio.
  • Ciclopléjico

 

 

PROFILAXIS DE LA RECURRENCIA OCULAR HERPÉTICA

Indicaciones para la profilaxis herpética(3):

  1. Múltiples episodios de queratitis herpética recurrente, sobre todo las formas estromales, que son las que mayor riesgo tienen de morbilidad visual.
  2. Inflamación recurrente con cicatrización estromal y/o neovascularización que amenace al eje visual
  3. Post-queratoplastia
  4. Paciente con trasplante corneal que presente evidencia de queratitis herpética
  5. Pacientes con antecedentes de queratitis herpética que se vayan a someter a cirugía ocular o procedimientos laser
  6. En pacientes inmunodeprimidos con antecedentes personales de herpes ocular
Aciclovir

Aciclovir

Pauta:

  • Aciclovir 400 mg/12 horas oral
  • Valaciclovir 500 mg/24 horas oral
  • Famciclovir 250 mg/12 horas oral

El tiempo de duración de la profilaxis no está bien establecido, pero se suele recomendar la prescripción por al menos 1 año en la mayoría de estas indicaciones.

En un ensayo clínico en 52 pacientes con historia previa de herpes ocular se comparó la eficacia del aciclovir oral 400 mg/12 horas versus valaciclovir oral 500 mg/mg cada 24 horas durante 12 meses en la prevención de las recurrencias. La tasa de recurrencia fue igual en ambos grupos y se concluyó que valaciclovir era igual de efectivo que aciclovir como profilaxis herpética.

La profilaxis tópica no se suele utilizar a causa de su toxicidad sobre la superficie ocular a largo plazo. Los pacientes con antecedentes personales de herpes ocular deben cubrirse con tratamiento profiláctico para disminuir la probabilidad de recidiva(18).

En una reciente revisión Cochrane de 2016 se evaluó la eficacia de los antivirales orales en la prevención de la recurrencia herpética en pacientes sometidos a queratoplastia por queratitis herpética. Se incluyeron en la revisión 3 ensayos clínicos controlados con un total de 126 pacientes en los que se comparaba el aciclovir oral, no tratamiento o placebo(21).

Aciclovir oral reducía el riesgo de recurrencia herpética con un riesgo relativo de 0.29 (IC 95% 0.13-0.64): 23 casos menos de recurrencia por cada 100 transplantes realizados en caso de usar aciclovir. Aciclovir oral reducía el riesgo de fracaso con un riesgo relativo de 0.40 (IC 95% 0.16-0.97): 13 casos menos de fracaso por cada 100 transplantes realizados en caso de usar aciclovir.

Esta revisión concluye que el aciclovir oral es útil en disminuir la tasa de recurrencia herpética y de fracaso de una queratoplastia en pacientes con antecedentes personales de queratitis herpética, aunque el nivel de la evidencia es bajo debido al riesgo de sesgos en los estudios.

 

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Bibliografía:

  1. Austin A, Lietman T, Rose-Nussbaumer J. Update on the Management of Infectious Keratitis. Ophthalmology. 2017;124(11):1678-89.
  2. Tsatsos M, MacGregor C, Athanasiadis I, Moschos MM, Hossain P, Anderson D. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents. Clin Exp Ophthalmol. 2016;44(9):824-37.
  3. White ML, Chodosh J. Herpes Simplex Virus Keratitis: A Treatment Guideline. American Academy of Ophthalmology. 2014.
  4. Tuli SS, Chodosh J. Herpes Simplex Virus: Diagnosis and Management. Ophthalmic News & Education Network: American Academy of Ophthalmology; 2014.
  5. Psychological stress and other potential triggers for recurrences of herpes simplex virus eye infections. Herpetic Eye Disease Study Group. Arch Ophthalmol. 2000;118(12):1617-25.
  6. Herpes Simplex Virus Epithelial Keratitis. Preferred Practice Pattern Clinical Question. 2013.
  7. Pérez-Santoja JJ, Hervás-Hernandis JM. Queratitis infecciosas. Fundamentos, Técnicas Diagnosticas y Tratamiento: Ergon; 2006.
  8. Sudesh S, Laibson PR. The impact of the herpetic eye disease studies on the management of herpes simplex virus ocular infections. Curr Opin Ophthalmol. 1999;10(4):230-3.
  9. Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, Kurinij N, Dawson CR, Jones DB, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1883-95; discussion 95-6.
  10. Barron BA, Gee L, Hauck WW, Kurinij N, Dawson CR, Jones DB, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1871-82.
  11. A controlled trial of oral acyclovir for iridocyclitis caused by herpes simplex virus. The Herpetic Eye Disease Study Group. Arch Ophthalmol. 1996;114(9):1065-72.
  12. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. Herpetic Eye Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339(5):300-6.
  13. The Herpetic Eye Disease Study Group: the epithelial keratitis trial. A controlled trial of oral acyclovir for the prevention of stromal keratitis or iritis in patients with herpes simplex virus epithelial keratitis. Arch Ophthalmol. 1997;115:703-12.
  14. Miserocchi E, Modorati G, Galli L, Rama P. Efficacy of valacyclovir vs acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease: a pilot study. Am J Ophthalmol. 2007;144(4):547-51.
  15. Sozen E, Avunduk AM, Akyol N. Comparison of efficacy of oral valacyclovir and topical aciclovir in the treatment of herpes simplex keratitis: a randomized clinical trial. chemotherapy. 2006;52:29-31.
  16. Higaki S, Itahashi M, Deai T, Fukuda M, Shimomura Y. Effect of oral valaciclovir on herpetic keratitis. Cornea. 2006;25(10 Suppl 1):S64-7.
  17. Chou TY, Hong BY. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15% for the treatment of acute herpetic keratitis: background, effectiveness, tolerability, safety, and future applications. Ther Clin Risk Manag. 2014;10:665-81.
  18. Mannis MJ, Holland EJ. Cornea. Fundamantal, Diagnosis and Management. Fourth edition ed: Elsevier; 2017.
  19. Adán Civera A, Quintana Conte R. Enfermedad ocular herpetica. Comunicación Solicitada 85 Congreso de la Sociedad Española de Oftalmología. 2009.
  20. Wilhelmus KR. Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD002898.
  21. Bhatt UK, Abdul Karim MN, Prydal JI, Maharajan SV, Fares U. Oral antivirals for preventing recurrent herpes simplex keratitis in people with corneal grafts. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD007824.

(5/6) Queratitis por herpes simple: farmacología

febrero 4th, 2018 Posted by Córnea y superficie ocular 0 comments on “(5/6) Queratitis por herpes simple: farmacología”

FÁRMACOS ANTIVÍRICOS

Los estudios HEDS se publicaron en la década de los 90 y fueron realizados con el fármaco aciclovir. Actualmente disponemos de nuevos fármacos antivíricos como el valaciclovir.

Aciclovir es un análogo de nucleosido que bloquea la enzima DNA polimerasa vírica. Previamente tiene que ser fosforilado dentro de la célula por la timidina kinasa del VHS o VVZ. Es activo frente a VHS y VVZ, pero también, aunque en menor grado frente a VEB y CMV. Aciclovir tiene una baja biodisponibilidad, por lo que hay que administrarlo a altas dosis con una elevada frecuencia. Valaciclovir es un pro-fármaco del aciclovir que se obtiene de añadir a este un aminoácido de valina. Tras la absorción intestinal el aminoácido valina se hidroliza y se obtiene aciclovir. Tiene una biodisponibilidad más alta que permite reducir la frecuencia de administración y esto puede mejorar la adherencia al tratamiento. Estudios en animales y humanos sugieren que valaciclovir tiene efectos comparables a aciclovir, e incluso que con valaciclovir oral se pueden obtener niveles plasmático similares que con aciclovir intravenoso. Estudios comparativos han mostrado que niveles equivalentes a 800 mg 5 veces al día de aciclovir, la dosis terapéutica para VVZ, se pueden alcanzar con tan solo 500 mg de valaciclovir cada 12 horas(2).

Miserocchi comparó la eficacia del aciclovir y del valaciclovir en la prevención de la recurrencia ocular herpética en 52 pacientes inmunocompetenes a lo largo de 12 meses aleatorizados a recibir aciclovir 400 mg/12 horas o valaciclovir 500 mg/24 horas. La tasa de recurrencia fue del 23.1% en ambos grupos y sin diferencias en la severidad de la enfermedad o la frecuencia de efectos adversos. Este estudio concluyo que 500 mg de valaciclovir cada 24 horas por vía oral son tan efectivos en la prevención de la recurrencia herpética como 400 mg de aciclovir cada 12 horas por vía oral(14).

Otros autores han evaluado la efectividad de los antivíricos sistémicos en la queratitis epitelial herpética. Sozen encuentra una curación más rápida de la queratitis epitelial herpética con 1g/12 horas de valaciclovir que con pomada de aciclovir tópica 5 veces al día(15). Higaki recomienda el valaciclovir oral como tratamiento efectivo de la queratitis epitelial herpética en pacientes intolerantes a la pomada de aciclovir(16).

Aciclovir

Aciclovir

Resistencia antivírica

La resistencia al aciclovir en pacientes inmunocompetentes es del 1%, mientras que en inmunodeprimidos (trasplantados de médula ósea, cáncer o VIH) es del 5%. La mayoría de los casos de resistencia se producen para las formas de herpes genital.

Existen tres mecanismos de producción de resistencia:

  • Pérdida de la función de la timidina kinasa
  • Alteración de la especificidad de la timidina kinasa
  • Alteración de la actividad de la DNA polimerasa

Existen fármacos como dicofovir o foscarnet que actúan directamente sobre la DNA polimerasa vírica y con los que podemos manejar estos raros casos de resistencia a aciclovir. Sin embargo, estos fármacos se asocian a una alta toxicidad y efectos adversos.

Pomada oftalmica aciclovir

Pomada oftalmica aciclovir

Fármacos tópicos

Los primeros fármacos tópicos contra el VHS eran análogos de nucleosidos que interrumpían la replicación del virus uniéndose a la DNA polimerasa en las células infectadas. Estos fármacos eran la idoxuridina, iododesoxicitidina, vidarabina y trifluridina. El problema que tenían es que no eran selectivos y afectaban también a células no infectadas, por lo que producían toxicidad a nivel de la superficie ocular con queratitis punctata, conjuntivitis, ulceración o retraso en la curación epitelial.

Trifluridina al 1% era el único antivírico tópico aprobado por la FDA en EEUU en la época en la que se realizaron los HEDS, y el que se usó en estos estudios a pesar de su toxicidad.

Aciclovir en cambio al ser un fármaco selectivo es menos tóxico para la superficie ocular. Está disponible en Europa como pomada oftálmica al 3% y constituye la primera línea de tratamiento para la queratitis herpética. Sus principales efectos adversos son la aparición de queratitis punctata y picor o escozor con la aplicación.

En 1986 ya se comparó la eficacia de aciclovir tópico versus aciclovir oral como tratamiento de la queratitis epitelial. Se aleatorizaron a 60 pacientes a 400 mg de aciclovir o pomada de aciclovir 5 veces al día. No hubo diferencias significativas en la tasa de curación (88.9% con aciclovir oral versus 96.6% con aciclovir tópico) y la mediana del tiempo de curación con ambos tratamientos fue de 5 días. El estudio concluyó que el aciclovir oral es tan efectivo como el tópico para la curación de la queratitis epitelial herpética.

Ganciclovir es otro análogo de nucleosido que tiene un mayor espectro de actividad antivírica frente a CMV, VHS, VVZ, VEB, VH6 y adenovirus. Tiene la ventaja de que no se fosforila en células sanas, por lo que solo afecta a células infectadas por los virus siendo así su toxicidad sobre la superficie ocular menor. Además, inhibe la replicación vírica de forma más eficaz que aciclovir, los casos de resistencia son excepcionales y tiene una mejor tolerancia que aciclovir. Algunos estudios han mostrado una mejor farmacocinética de ganciclovir que aciclovir, mostrando una mejor penetración corneal con mejores niveles intraoculares. Está aprobado en Europa como tratamiento de la queratitis epitelial herpética formulado como gel al 0.15%(17).