. (2/3) Fisiopatología y manejo de la neovascularización corneal

agosto 19th, 2018
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MECANISMOS DE NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL(1)

La NVC se produce cuando existe un disbalance entre los factores anti-angiogénicos y los factores angiogénicos a favor de estos últimos debido principalmente a una alteración inflamatoria (queratitis), de la función de barrera limbar o a hipoxia.

  1. Inflamación

Constituye un mecanismo fundamental en la NVC de cualquier etiología (quemaduras químicas, infecciones, hipoxia, DCML, trastornos inmunes etc). El reclutamiento de células inflamatorias por estímulos nocivos a la córnea, sobre todo macrófagos, producen factores pro-angiogénicos (IL-1, TNF-alfa, VEGF…) y enzimas proteolíticas que favorecen la proliferación y migración de células endoteliales limbares.

  1. Deficiencia de células madre limbares

La destrucción directa de estas células madre limbares o de su microentorno da lugar a la insuficiencia límbica o deficiencia de células madre limbares (DCML) en la cual el hecho fisiopatológico fundamental es la incapacidad de regenerar las células del epitelio corneal de forma que aparecen células conjuntivales reemplazando el epitelio corneal normal(4).

La DCML puede ser congénita o adquirida, y se caracteriza por la perdida de la función de barrera del limbo esclerocorneal. Por ello se produce con frecuencia la conjuntivalización de la cornea y la NVC en mayor o menor grado(4, 5).

sindrome-de-insuficiencia-limbica

  1. Hipoxia

Supone un estímulo angiogénico al inducir la expresión de factores que tratan de aumentar la llegada de oxigeno al tejido corneal como el VEGF, mediadores inflamatorios del ácido araquidónico o el factor inducible de hipoxia 1-alfa (HIF-1-alfa).

Uno de los factores más frecuentemente asociados a la hipoxia corneal es el uso de lentes de contacto. En estos pacientes se deberá suspender el uso de las mismas como primera medida terapéutica.

  1. Edema corneal

Debido a la desectructuración de las lamelas de colágeno el edema corneal favorece la neovascularización, aunque se ha visto que no es un factor suficiente por sí solo para producir NVC.

  1. Alteración de la inervación corneal

Produce disminución de factores angiostáticos que en condiciones normales son producidos por los nervios corneales.

En estas situaciones se produce una sobre expresión de determinados factores angiogénicos por las células del epitelio corneal, las propias células inmunes reclutadas, el endotelio limbar, los fibroblastos corneales o incluso las células endoteliales. Entre estos factores se encuentran el VEGF, interleucina 1 y 6 (IL-1 e IL-6), factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), óxido nítrico (ON), activación de metaloproteinasas de matriz (MMP) que tienen diferentes funciones en el proceso de la angiogénesis.

De estos me gustaría destacar el papel del VEGF (concretamente el VEGF-A) por su vital importancia en la formación y maduración de los vasos sanguíneos. El VEGF se ve sobreexpresado en las patologías que producen NVC, y procede de células epitelial, estromales, endoteliales, células inflamatorias y endoteliales.

Realiza su función a través de 2 receptores que se expresan en las células endoteliales: VEGFR-1 y 2. VEGFR-1 tiene mucha más afinidad que VEGFR-2, aunque la actividad angiogénica se debe a VEGFR-2, teniendo VEGFR-1 un papel regulador. La activación de VEGFR-2 en el endotelio vascular produce actividad proteolítica, proliferación, migración, tubulación de células endoteliales y maduración vascular.

Neovascularizacion corneal

 

IMPORTANCIA DE LA NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL

La NVC puede producir desde disminución de la agudeza visual (AV) a ceguera, por disminución de la transparencia corneal por los propios neovasos o por exudación (son vasos inmaduros con tendencia a la fuga) de suero (edema corneal) o lípidos (queratopatía lipídica), fibrosis, generación de irregularidades de superficie y astigmatismo regular etc. En estos casos el tratamiento de la NVC va encaminado a mejorar la AV(2).

Además, la NVC constituye el principal factor de riesgo de rechazo inmune de una queratoplastia. En el contexto de “cornea de alto riesgo de rechazo” se produce una perdida del privilegio angiogénico corneal tras el trasplante y vasos sanguíneos y linfáticos invaden el injerto aumentando el riesgo de rechazo. La profundidad y extensión de la NVC se correlaciona con el riesgo de rechazo. Además, una vez el rechazo inmune ocurre, la dificultad para revertirlo también va a depender del grado de neovascularización corneal(6). Más del 50% de pacientes con queratoplastia de bajo riesgo (aquella que se realiza sobre un lecho avascular y no inflamado) desarrollan angiogénesis durante el primer año. En el 10% de los casos estos neovasos pueden llegar a contactar con el injerto. Estudios en modelo animal han identificado la NVC postqueratoplastia como un factor de riesgo de rechazo. El tratamiento de esta NVC en el postoperatorio mejora la supervivencia de los injerto en cornea de bajo como alto riesgo(2).

El Collaborative Corneal Transplantation Study (CCTS) definió “córnea de alto riesgo” como aquella con NVC en 2 o más cuadrantes antes de la cirugía; el riesgo aumenta con el número de cuadrantes afectados, de forma que la presencia de NVC en los 4 cuadrantes aumenta al doble el riesgo de rechazo, la gravedad de la respuesta inmune contra el injerto y se reduce el tiempo de aparición del eventual rechazo(7).

En estos casos, el tratamiento de NVC lo realizaremos para disminuir el riesgo de rechazo de una queratoplastia realizada o que planeemos realizar.

 

CLASIFICACIÓN DE LA NEOVASCULARIZACIÓN CORNEAL

Clasificación clínica:

  • Grado 1: NVC periférica
  • Grado 2: NVC periférica y en media periferia
  • Grado 3: NVC moderada afectando a toda la córnea
  • Grado 4: NVC masiva afectando a toda la córnea

En un intento de clasificación más reciente se recomienda además incluir otros parámetros para caracterizar la NVC(8):

  • Fuente: conjuntiva, limbo o iris
  • Localización: número de cuadrantes afectados
  • Profundidad: superificial, estromal anterior o estromal profundo
  • Longitud: afectación en periferia, media periféria o central
  • Color: brillante, mate o blanco grisáceo
  • Fuga: de lípido, edema corneal, hemorragias corneales
  • Patrón vascular: recto, tortuoso o arborescente

Se asigna un score de 1 punto por cada cuadrante afecto, 1 punto si es NVC superficial y 2 si es NVC profunda. Se asigna 1 punto a la NVC periférica, 2 puntos a la NVC en media periferia y 3 puntos a la NVC central. En este estudio se vio que la causa más frecuente de queratopatía lipídica era la queratitis herpética.

Según esta clasificación la NVC puede clasificarse en 5 estadios:

  1. Vasos activos jóvenes

Vasos llenos de sangre, brillantes, que avanza hacia la lesión en patrón arborescente, con red fina capilar y mínimo tejido fibroso perivascular. Suele presentar fuga lipídica y edema.

  1. Vasos activos antiguos

Los vasos alcanzan la lesión, cesando la proliferación pero consolidándose. Pierden brillo.

  1. Vasos maduros

Vasos grandes con mínima arborización y sin red capilar. Se suelen ver en lesiones que ya han curado, mantienen flujo constante.

  1. Vasos parcialmente regresados

Se ven cuando la lesión que los ha inducido ha cesado o han recibido tratamiento. Tienen flujo lento con zonas parcialmente obliteradas.

  1. Vasos regresados o fantasma

Vasos completamente regresados que se ven como líneas blancas dentro del estroma.

 

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Bibliografía:

  1. Roshandel D, Eslani M, Baradaran-Rafii A, Cheung AY, Kurji K, Jabbehdari S, et al. Current and upcoming therapies for corneal neovascularization. Ocul Surf. 2018.
  2. Reinhard T, Larkin F. Corneal Disease. Recent developmants in diagnosis and therapy: Springer; 2013.
  3. Dietrich T, Bock F, Yuen D, Hos D, Bachmann BO, Zahn G, et al. Cutting edge: lymphatic vessels, not blood vessels, primarily mediate immune rejections after transplantation. J Immunol. 2010;184(2):535-9.
  4. Le Q, Xu J, Deng SX. The diagnosis of limbal stem cell deficiency. Ocul Surf. 2018;16(1):58-69.
  5. Kim KH, Mian SI. Diagnosis of corneal limbal stem cell deficiency. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(4):355-62.
  6. Di Zazzo A, Kheirkhah A, Abud TB, Goyal S, Dana R. Management of high-risk corneal transplantation. Surv Ophthalmol. 2017;62(6):816-27.
  7. The collaborative corneal transplantation studies (CCTS). Effectiveness of histocompatibility matching in high-risk corneal transplantation. The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group. Arch Ophthalmol. 1992;110(10):1392-403.
  8. Faraj LA, Said DG, Al-Aqaba M, Otri AM, Dua HS. Clinical evaluation and characterisation of corneal vascularisation. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):315-22.
  9. Papathanassiou M, Theodoropoulou S, Analitis A, Tzonou A, Theodossiadis PG. Vascular endothelial growth factor inhibitors for treatment of corneal neovascularization: a meta-analysis. Cornea. 2013;32(4):435-44.
  10. Cursiefen C, Viaud E, Bock F, Geudelin B, Ferry A, Kadlecová P, et al. Aganirsen antisense oligonucleotide eye drops inhibit keratitis-induced corneal neovascularization and reduce need for transplantation: the I-CAN study. Ophthalmology. 2014;121(9):1683-92.
  11. Cursiefen C, Bock F, Horn FK, Kruse FE, Seitz B, Borderie V, et al. GS-101 antisense oligonucleotide eye drops inhibit corneal neovascularization: interim results of a randomized phase II trial. Ophthalmology. 2009;116(9):1630-7.
  12. HS D. High-Risk Kertaoplasty. Penetrating and Lamellar Keratoplasty II: Lamellar Keratoplasty and Advanced Procedures. iLearn Didactic Courses: ESCRS.
  13. Pillai CT, Dua HS, Hossain P. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(8):2148-53.
  14. Koenig Y, Bock F, Kruse FE, Stock K, Cursiefen C. Angioregressive pretreatment of mature corneal blood vessels before keratoplasty: fine-needle vessel coagulation combined with anti-VEGFs. Cornea. 2012;31(8):887-92.
  15. Faraj LA, Elalfy MS, Said DG, Dua HS. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels. Br J Ophthalmol. 2014;98(9):1287-90.
  16. Kumar J, Gehra A, Sirohi N. Role of Frequency Doubled Nd: Yag Laser in Treatment of Corneal Neovascularisation. J Clin Diagn Res. 2016;10(4):NC01-4.
  17. Hou Y, Le VNH, Tóth G, Siebelmann S, Horstmann J, Gabriel T, et al. UV light crosslinking regresses mature corneal blood and lymphatic vessels and promotes subsequent high-risk corneal transplant survival. Am J Transplant. 2018.

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