Monthly Archives: octubre, 2015

(3/6) Controversias sobre el Cross-Linking: Standar vs Acelerado

octubre 25th, 2015 Posted by Cornea 0 comments on “(3/6) Controversias sobre el Cross-Linking: Standar vs Acelerado”

Como ya comentamos en la primera entrega de esta serie, el método stándar de Cross-Linking implica la eliminación de los 9,0 mm centrales del epitelio de la córnea (a esto se le denomina Cross-Linking-off), la aplicación de riboflavina al 20% de dextrano durante 30 minutos, y la irradiación de la zona con 3 mW / cm2 de luz ultravioleta a una longitud de onda de 365 nm durante 30 minutos.

El Crosslinking acelerado reduce el tiempo de exposición de radiación ultravioleta de 30 minutos a unos pocos minutos mediante el aumento de la potencia de la radiación ultravioleta. El objetivo de acortar el tiempo de tratamiento es la de reducir la incomodidad del paciente, evitar una excesiva deshidratación corneal y el consecuente adelgazamiento, y para mejorar el  tiempo efectivo del procedimiento. Además, una concentración disminuida de riboflavina absorbida por el estroma posterior durante el Crosslinking acelerada podría reducir el potencial riesgo de daño endotelial.

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La idea que sustenta el  El Crosslinking acelerado es la de acortar el tiempo de radiación ultravioleta mediante el aumento de la intensidad de iluminación mientras se mantiene una exposición radiante constante de 5,4 J / cm2 (nivel de energía total utilizada en el Crosslinking epiteliao-off). Con los recientes avances en sistemas de suministro de radiación ultravioleta, las intensidades de hasta 45 mW / cm2 están disponibles, cosa que permite una posible reducción del tiempo de exposición de la radiación ultravioleta de hasta 2 minutos.
Varios estudios han investigado la eficacia y seguridad del Crosslinking acelerado. Un estudio retrospectivo de 16 ojos tratados con riboflavina cada 2 minutos durante un período de 30 minutos seguido de la irradiación ultravioleta 9 mW/cm2 durante 10 minutos encontró que las medidas de queratometría y la agudeza visual se mantuvieron estables en todos los pacientes, tanto a 6 meses como a 12 meses de seguimiento.

Otros estudios usando riboflavina, ya sea durante 10 o 15 minutos, seguido de irradiación ultravioleta con 30 mW/cm2 durante 3 minutos encontró que los pacientes tenían estabilización o mejora en las medidas de queratometría similar a los pacientes tratados con el método del Crosslinking standard (30 min aplicación de luz ultravioleta). Sin embargo, no hay evidencia de mejora de la seguridad con el Crosslinking acelerado ya que no había diferencia en la morfología endotelial entre el procedimiento acelerado frente al standar.

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Otro estudio de 14 ojos tratados con riboflavina cada 2 minutos durante 30 minutos seguido por la exposición a luz ultravioleta a 30 mW/cm2 durante 4 minutos y 20 segundos en comparación directamente a 11 ojos tratados con riboflavina cada 2 minutos durante 30 minutos seguido por la exposición a los rayos ultravioleta a 3 mW/cm2 durante 30 minutos encontró que no hubo diferencias estadísticas en la cantidad de reducción de la queratometría máxima entre los 2 grupos en 12 meses. Tampoco hubo diferencia en el tiempo de reepitelización después del procedimiento entre los ojos tratados con la técnica acelerada con respecto a la estándar.

Otros investigadores también han descubierto que la iluminación ultravioleta provoca un rápido agotamiento de oxígeno después de los primeros 10 a 15 segundos de exposición a ella y este déficit de oxigeno no se repone lo suficiente durante el tiempo de tratamiento abreviado en el Crosslinking acelerado. Un estudio con luz ultravioleta pulsada durante 8 minutos para permitir la reposición de oxígeno durante el Crosslinking acelerado en comparación con la radiación ultravioleta constante durante 4 minutos durante el Crosslinking acelerado mostró una tendencia hacia medidas de agudeza visual corregida un poco mejor en pacientes tratados con luz ultravioleta pulsada después del primer año.

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Por todo ello las Dras. Emma Davies y Kathryn Colby del Massachusetts Eye & Ear Infirmary Hospital, Boston (USA), en su artículo recientemente publicado en el International Ophthalmology Clinics donde revisan todas las publicaciones realizadas hasta la fecha sobre el tema concluyen que aunque las investigaciones con el Crosslinking acelerado son prometedoras, los resultados ponen de manifiesto los problemas existentes con la tecnología en este momento por la falta de un protocolo estandarizado para la administración de la riboflavina y la irradiación de luz ultravioleta y por la escasa mejora significativa en la seguridad o eficacia del procedimiento con la técnica estándar.

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Controversies in Corneal Collagen Cross-linking. Davies, Emma MD; Colby, Kathryn MD, PhD. International Ophthalmology Clinics. 55(4):1-11, Fall 2015.

(2/6) Controversias sobre el Cross-Linking: Epi-Off vs Epi-On

octubre 11th, 2015 Posted by Cornea 0 comments on “(2/6) Controversias sobre el Cross-Linking: Epi-Off vs Epi-On”

Siguiendo con el artículo recientemente publicado en el International Ophthalmology Clinics por las Dras. Emma Davies y Kathryn Colby del Massachusetts Eye & Ear Infirmary Hospital, Boston (USA), en este post analizaremos las diferencias entre la técnica de Cross-Linking eliminando el epitelio corneal (Cross-Linking Epi-Off) y la técnica en la que éste no es eliminado (Cross-Linking Epi-On).

El método original del Cross-Linking Epi-Off implicaba la eliminación del epitelio de la córnea para permitir la penetración de riboflavina en el estroma corneal. Durante el Cross-Linking, la difusión estromal de la riboflavina es necesaria para que la riboflavina actúe tanto como fotosensibilizador para desencadenar la reacción oxidativa como para que actúe como escudo para evitar que la luz UVA dañe estructuras oculares subyacentes, como el endotelio, el cristalino y retina.

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Sin embargo, la desepitelización corneal aumenta todos los principales riesgos del Cross-Linking incluyendo infecciones corneales, turbidez corneal, cicatrización corneal anómala, dolor postoperatorio y rehabilitación visual retardada. Además, los estudios han demostrado que la desepitelización aumenta la destrucción de los nervios corneales subbasal y estromales, resultando en una disminución de la sensibilidad corneal. Los nervios de la córnea se regeneran durante un período de 6 meses a 1 año después del procedimiento, pero durante este tiempo la córnea está en mayor riesgo de ulceración y de queratopatía por exposición debido a una córnea con sensibilidad disminuida.

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Así se propuso un método transepitelial de Cross-Linking (Cross-Linking Epi-On) para evitar algunas de las complicaciones de la técnica tradicional. Investigaciones posteriores han encontraron que un epitelio intacto disminuye la eficacia del tratamiento de Cross-Linking por alterar la difusión adecuada del estroma por la  riboflavina. Además, los estudios comparando este tipo de Cross-Linking transepitelial (Cross-Linking Epi-On) con el Cross-Linking Epi-Off han demostrado una disminución del efecto sobre la rigidez biomecánica de alrededor del 50%.

Más recientemente, para el Cross-Linking Epi-On se ha investigado el uso de una emulsión a base de riboflavina anfifílica (riboflavina-base o riboflavina-5-fosfato), que hace que difunda adecuadamente la riboflavina a través del epitelio corneal en animales de experimentación. Sin embargo, en los estudios con córneas humanas han tenido resultados desiguales. Estos resultados demuestran la necesidad de ensayos clínicos más grandes y a más largo plazo de seguimiento para determinar la eficacia del Cross-Linking transepitelial, especialmente en los niños.

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Así, la clave para que la más que deseada técnica del Cross-Linking Epi-On se deberá basar en un futuro en el desarrollo de una Riboflavina transepitelial segura y eficaz en cuanto a la penetración adecuada en el estoma corneal para conseguir un efecto equivalente a la técnica con Cross-Linking Epi-Off que a fecha de hoy todavía no se ha conseguido.

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Controversies in Corneal Collagen Cross-linking. Davies, Emma MD; Colby, Kathryn MD, PhD. International Ophthalmology Clinics. 55(4):1-11, Fall 2015.

(1/6) Controversias sobre el Cross-Linking: ¿Por qué no está aprobado en USA?

octubre 4th, 2015 Posted by Cornea 0 comments on “(1/6) Controversias sobre el Cross-Linking: ¿Por qué no está aprobado en USA?”

Recientemente ha sido publicado un interesante artículo en International Ophthalmology Clinics por las Dras. Emma Davies y Kathryn Colby del Massachusetts Eye & Ear Infirmary Hospital, Boston (USA), donde realizan un exhaustivo análisis de las polémicas que a día de hoy existen con el Cross-Linking que me ha parecido interesante compartir con vosotr@s.

El Cross-Linking  Corneal se refiere a la capacidad de las fibrillas de colágeno para formar fuertes enlaces químicos con fibrillas adyacentes en la córnea y ocurre naturalmente con la edad debido a una reacción de desaminación oxidativa que tiene lugar dentro de las cadenas finales de colágeno. El Cross-Linking también se observa en pacientes con diabetes debido a la glicación.

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El método original de Cross-Linking como tratamiento fue desarrollado en Alemania por investigadores de la Universidad de Dresde, en 1998. El más tarde llamado Protocolo de Dresde, implica el uso de luz UVA y riboflavina para formar enlaces entre las fibrillas de colágeno. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, se cree que la riboflavina provoca la liberación de radicales de oxígeno que a su vez induce una reacción de oxidación para crear nuevos enlaces de reticulación entre las moléculas de colágeno. El protocolo Dresden implica la eliminación de los 9,0 mm centrales del epitelio de la córnea (a esto se le denomina Cross-Linking-off), la aplicación de riboflavina al 20% de dextrano durante 30 minutos, y la irradiación de la zona con 3 mW / cm2 de luz ultravioleta a una longitud de onda de 365 nm durante 30 minutos.

Múltiples estudios en córneas animales tratadas de este modo demostraron que las córneas resultantes eran más rígidas y más resistentes y estudios de seguridad mostraron que el endotelio no estaba dañado si el tratamiento se mantuvo con la  irradiación de UV adecuada y si el espesor corneal era mayor a 400 micras. Los ensayos clínicos en humanos se iniciaron en 2003 en la Universidad de Dresde. El estudio piloto inicial se realizó con 22 pacientes (23 ojos) con queratocono progresivo moderado o avanzado que fueron tratados. Los resultados del estudio de Dresde mostró que 16 ojos (70%) tuvieron una reducción de las lecturas de queratometría máximas de 2 dioptrías y 15 ojos ( 65%) había mejorado la agudeza visual. Los estudios con seguimiento a largo plazo han demostrado que el Cross-Linking estabiliza la queratometría corneal en pacientes con queratocono y ectasia corneal con seguimientos que van de 1 a 5 años después del tratamiento.

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El Cross-Linking se ha estudiado con mayor frecuencia en el tratamiento del queratocono. En la mayoría de los ensayos clínicos, los criterios de inclusión estrictos incluyen pacientes con un diagnóstico de queratocono progresivo, queratometría máxima apical <65 dioptrías para excluir a pacientes con queratocono graves, y un espesor corneal central mínima de 400 micras para evitar el riesgo de daño de la luz UVA al endotelio  corneal. Utilizando estos criterios de inclusión, muchos estudios internacionales han demostrado la seguridad y eficacia del Cross-Linking.
Sin embargo, los ensayos clínicos que investigan el Cross-Linking en los Estados Unidos no han ido tan bien. El ensayo más grande de Estados Unidos, multicéntrico, que investigaba el Cross-Linking en pacientes con queratocono, fue detenido en junio de 2010. El ensayo clínico multicéntrico de fase 3 más reciente, financiado por Avedro, esperaba publicar los resultados en 2011 para la aprobación de la FDA. Sin embargo la FDA ha solicitado más aclaraciones de Avedro antes de tomar una decisión sobre la concesión de nuevo fármaco para la solución oftálmica de riboflavina de Avedro e irradiación con su sistema. Los resultados del estudio del centro 1 en este ensayo han sido publicado y muestran que los ojos tratados tenían una mejora significativa en el máximo, promedio y valores mínimos de queratometría y una mejora significativa de la mejor agudeza visual corregida al 1 año.

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Por lo tanto, a pesar de una abrumadora cantidad de ensayos clínicos internacionales que demuestra la eficacia y la seguridad del Cross-Linking, los estudios en los Estados Unidos han sido limitados por la falta de financiación y de marco regulador. En este tiempo, la riboflavina permanece sin la aprobación de la FDA en los Estados Unidos, obligando a muchos pacientes a buscar el procedimiento en el extranjero.

Además de los problemas que rodean a los ensayos clínicos aplicados para la aprobación de la FDA del Cross-Linking en los Estados Unidos, aún quedan varias controversias importantes en relación con el procedimiento en sí, incluyendo superioridad del epitelio-off frente transepitelial entrecruzamiento, la eficacia del Cross-Linking acelerado, la seguridad en la población pediátrica y la utilidad del Cross-Linking para otras enfermedades de la córnea.

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Controversies in Corneal Collagen Cross-linking. Davies, Emma MD; Colby, Kathryn MD, PhD. International Ophthalmology Clinics. 55(4):1-11, Fall 2015.

 

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