. (1/6) Controversias sobre el Cross-Linking: ¿Por qué no está aprobado en USA?

octubre 4th, 2015
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Recientemente ha sido publicado un interesante artículo en International Ophthalmology Clinics por las Dras. Emma Davies y Kathryn Colby del Massachusetts Eye & Ear Infirmary Hospital, Boston (USA), donde realizan un exhaustivo análisis de las polémicas que a día de hoy existen con el Cross-Linking que me ha parecido interesante compartir con vosotr@s.

El Cross-Linking  Corneal se refiere a la capacidad de las fibrillas de colágeno para formar fuertes enlaces químicos con fibrillas adyacentes en la córnea y ocurre naturalmente con la edad debido a una reacción de desaminación oxidativa que tiene lugar dentro de las cadenas finales de colágeno. El Cross-Linking también se observa en pacientes con diabetes debido a la glicación.

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El método original de Cross-Linking como tratamiento fue desarrollado en Alemania por investigadores de la Universidad de Dresde, en 1998. El más tarde llamado Protocolo de Dresde, implica el uso de luz UVA y riboflavina para formar enlaces entre las fibrillas de colágeno. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, se cree que la riboflavina provoca la liberación de radicales de oxígeno que a su vez induce una reacción de oxidación para crear nuevos enlaces de reticulación entre las moléculas de colágeno. El protocolo Dresden implica la eliminación de los 9,0 mm centrales del epitelio de la córnea (a esto se le denomina Cross-Linking-off), la aplicación de riboflavina al 20% de dextrano durante 30 minutos, y la irradiación de la zona con 3 mW / cm2 de luz ultravioleta a una longitud de onda de 365 nm durante 30 minutos.

Múltiples estudios en córneas animales tratadas de este modo demostraron que las córneas resultantes eran más rígidas y más resistentes y estudios de seguridad mostraron que el endotelio no estaba dañado si el tratamiento se mantuvo con la  irradiación de UV adecuada y si el espesor corneal era mayor a 400 micras. Los ensayos clínicos en humanos se iniciaron en 2003 en la Universidad de Dresde. El estudio piloto inicial se realizó con 22 pacientes (23 ojos) con queratocono progresivo moderado o avanzado que fueron tratados. Los resultados del estudio de Dresde mostró que 16 ojos (70%) tuvieron una reducción de las lecturas de queratometría máximas de 2 dioptrías y 15 ojos ( 65%) había mejorado la agudeza visual. Los estudios con seguimiento a largo plazo han demostrado que el Cross-Linking estabiliza la queratometría corneal en pacientes con queratocono y ectasia corneal con seguimientos que van de 1 a 5 años después del tratamiento.

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El Cross-Linking se ha estudiado con mayor frecuencia en el tratamiento del queratocono. En la mayoría de los ensayos clínicos, los criterios de inclusión estrictos incluyen pacientes con un diagnóstico de queratocono progresivo, queratometría máxima apical <65 dioptrías para excluir a pacientes con queratocono graves, y un espesor corneal central mínima de 400 micras para evitar el riesgo de daño de la luz UVA al endotelio  corneal. Utilizando estos criterios de inclusión, muchos estudios internacionales han demostrado la seguridad y eficacia del Cross-Linking.
Sin embargo, los ensayos clínicos que investigan el Cross-Linking en los Estados Unidos no han ido tan bien. El ensayo más grande de Estados Unidos, multicéntrico, que investigaba el Cross-Linking en pacientes con queratocono, fue detenido en junio de 2010. El ensayo clínico multicéntrico de fase 3 más reciente, financiado por Avedro, esperaba publicar los resultados en 2011 para la aprobación de la FDA. Sin embargo la FDA ha solicitado más aclaraciones de Avedro antes de tomar una decisión sobre la concesión de nuevo fármaco para la solución oftálmica de riboflavina de Avedro e irradiación con su sistema. Los resultados del estudio del centro 1 en este ensayo han sido publicado y muestran que los ojos tratados tenían una mejora significativa en el máximo, promedio y valores mínimos de queratometría y una mejora significativa de la mejor agudeza visual corregida al 1 año.

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Por lo tanto, a pesar de una abrumadora cantidad de ensayos clínicos internacionales que demuestra la eficacia y la seguridad del Cross-Linking, los estudios en los Estados Unidos han sido limitados por la falta de financiación y de marco regulador. En este tiempo, la riboflavina permanece sin la aprobación de la FDA en los Estados Unidos, obligando a muchos pacientes a buscar el procedimiento en el extranjero.

Además de los problemas que rodean a los ensayos clínicos aplicados para la aprobación de la FDA del Cross-Linking en los Estados Unidos, aún quedan varias controversias importantes en relación con el procedimiento en sí, incluyendo superioridad del epitelio-off frente transepitelial entrecruzamiento, la eficacia del Cross-Linking acelerado, la seguridad en la población pediátrica y la utilidad del Cross-Linking para otras enfermedades de la córnea.

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Controversies in Corneal Collagen Cross-linking. Davies, Emma MD; Colby, Kathryn MD, PhD. International Ophthalmology Clinics. 55(4):1-11, Fall 2015.

 

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